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2024年9月13日，波士頓兒童醫院/哈佛大學的Leonard I. Zon教授團隊，在國際知名期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Transcripts of repetitive DNA elements signal to block phagocytosis of hematopoietic stem cells的論文。 作(zuo)者使用(yong)斑馬魚(yu)模(mo)型(xing)和哺乳(ru)動物系(xi)統來研究HSPCs內可(ke)能阻止巨噬細胞吞噬它們(men)的信(xin)號，揭示了(le)調控巨噬細胞與(yu)HSPCs相互作(zuo)用(yong)的一種新機(ji)制(zhi)，并為如何影響HSPCs的命(ming)運提供了(le)新的理解(jie)。

巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)（Macrophages）是(shi)我們(men)免疫(yi)系統(tong)的一部分(fen)，它們(men)在免疫(yi)應答、炎癥(zheng)反應、組織修復以(yi)及許(xu)多其他生理過程中(zhong)都起著重要的作用。巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)通過吞(tun)(tun)噬(shi)細(xi)(xi)菌、死亡細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、病毒和其他外(wai)來物質(zhi)來清除它們(men)。造血干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）可(ke)以(yi)分(fen)化為所有類型的血細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，包括(kuo)紅(hong)血細(xi)(xi)胞(bao)(bao)、白血細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和血小板。在某些情況下，巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)可(ke)以(yi)吞(tun)(tun)噬(shi)HSCs。例(li)如，在骨髓移(yi)植(zhi)后，巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)可(ke)能(neng)會吞(tun)(tun)噬(shi)移(yi)植(zhi)的HSCs，這可(ke)能(neng)會導致(zhi)移(yi)植(zhi)失敗。此(ci)外(wai)，一些研究(jiu)也發現，在炎癥(zheng)或(huo)感染的環境中(zhong)，巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)可(ke)能(neng)會吞(tun)(tun)噬(shi)HSCs，可(ke)能(neng)是(shi)作為一種防御機制，以(yi)防止感染擴散。

先(xian)天免(mian)疫細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)，如巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)和(he)中性粒細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)，通過區(qu)分(fen)其表面表達的分(fen)子(zi)來(lai)協(xie)調(diao)(diao)清除或吞(tun)噬(shi)垂死細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)。表面分(fen)子(zi)，如補(bu)體、調(diao)(diao)理素、暴露的磷脂酰(xian)絲(si)氨酸(PS)、鈣(gai)網蛋白(Calr)和(he)膜聯蛋白I作(zuo)為啟動吞(tun)噬(shi)信號(hao)(hao)的信號(hao)(hao)。在(zai)特定情況下，這些表面分(fen)子(zi)在(zai)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)表面高(gao)表達。相(xiang)比之下，表面分(fen)子(zi)如β -2微球蛋白(B2m)充當“不要(yao)吃(chi)我”信號(hao)(hao)。巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)對異常(chang)HSPC有吞(tun)噬(shi)和(he)修飾(shi)兩種作(zuo)用(yong)，但是機制不明(ming)。作(zuo)者(zhe)通過實時(shi)成像和(he)體內細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)條形碼技術(shu)證明(ming)了“吃(chi)我”和(he)“不要(yao)吃(chi)我”信號(hao)(hao)之間的平衡分(fen)別由活性氧(ROS)和(he)Toll樣受體3 (Tlr3)激活提供。

背景介紹：

造(zao)(zao)血(xue)(xue)(xue)干細(xi)胞(bao)(bao) （HSC） 產生所有類型的(de)(de)血(xue)(xue)(xue)細(xi)胞(bao)(bao)，并(bing)確(que)保造(zao)(zao)血(xue)(xue)(xue)系統(tong)的(de)(de)終生維持和(he)補充。這(zhe)些成體(ti)(ti)干細(xi)胞(bao)(bao)存(cun)在于(yu)骨髓 （BM） 中(zhong)的(de)(de)特殊微環境中(zhong)，但表(biao)現出(chu)一(yi)(yi)種獨特的(de)(de)行為，即其一(yi)(yi)小部分細(xi)胞(bao)(bao)群(qun)不(bu)斷從(cong) BM 中(zhong)排出(chu)，進(jin)入血(xue)(xue)(xue)液循(xun)環——這(zhe)一(yi)(yi)過(guo)程被稱(cheng)為“干細(xi)胞(bao)(bao)動員”。在臨床上，通過(guo)暴露于(yu)粒細(xi)胞(bao)(bao)集(ji)落刺(ci)激(ji)因(yin)(yin)子(zi) （G-CSF） 或 C-X-C 趨(qu)化因(yin)(yin)子(zi)受(shou)體(ti)(ti) 4 型 （CXCR4） 拮抗劑，通過(guo)藥理學調節造(zao)(zao)血(xue)(xue)(xue)細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)(yin)子(zi)信號傳導來強制 HSC 動員，從(cong)而利用這(zhe)一(yi)(yi)特性(xing)。從(cong)外(wai)周血(xue)(xue)(xue)中(zhong)獲取動員的(de)(de)造(zao)(zao)血(xue)(xue)(xue)干細(xi)胞(bao)(bao)用于(yu)隨后的(de)(de)造(zao)(zao)血(xue)(xue)(xue)干細(xi)胞(bao)(bao)移(yi)植，例如，用于(yu)治療(liao)癌癥、自(zi)身免疫(yi)性(xing)疾(ji)病和(he)其他疾(ji)病患者。

在胚胎發(fa)育過程(cheng)中(zhong)，巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)與血(xue)液干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)相(xiang)(xiang)互作用(yong)，去除那些表現出高(gao)(gao)水(shui)平細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)應(ying)激(ji)的細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。存(cun)活的造血(xue)干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)祖細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao) （HSPC） 可以在成(cheng)人(ren)中(zhong)增殖(zhi)并(bing)產生血(xue)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)系。Pessoa Rodrigues 等人(ren)使用(yong)斑馬魚模(mo)型(xing)和(he)哺(bu)乳動物系統來研究 HSPC 中(zhong)可以防(fang)止巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)吞噬(shi)它們(men)的信號。與先天免疫(yi)核酸感應(ying)相(xiang)(xiang)關的分(fen)子促(cu)進了(le)(le) HSPCs 表面 β-2-微球蛋白的表達，從而提高(gao)(gao)了(le)(le)它們(men)與巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)相(xiang)(xiang)互作用(yong)時的存(cun)活率。損害該途(tu)徑減少了(le)(le)成(cheng)年斑馬魚中(zhong)不同(tong)干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)克隆的數量。

造血(xue)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)和祖(zu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao) （HSPC） 在(zai)一生(sheng)中(zhong)(zhong)都會產生(sheng)成(cheng)熟(shu)的(de)(de)血(xue)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。在(zai)此過程中(zhong)(zhong)，HSPC 與骨(gu)髓(sui)生(sheng)態位中(zhong)(zhong)存在(zai)的(de)(de)各種細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)（包括巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)）相互(hu)作用。這(zhe)些巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)通(tong)過釋放細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因(yin)子和趨化因(yin)子并巡邏(luo)以去除應激、死亡或衰老的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)來介導(dao)無數(shu)(shu)過程。以這(zhe)種方(fang)式，巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)有助于維持組(zu)織穩態。在(zai)造血(xue)過程中(zhong)(zhong)，巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)確保(bao)正常造血(xue)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)質量，并決定(ding)參與成(cheng)體造血(xue)的(de)(de)造血(xue)克隆(long)的(de)(de)數(shu)(shu)量。然后，它們要么完全吞噬(shi)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，稱為“厄運”，要么捕獲干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)物質的(de)(de)一部(bu)分，稱為“修飾(shi)”。梳(shu)理(li)后，干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)繼(ji)續分裂，而注定(ding)失敗的(de)(de) HSPC 克隆(long)被消除。

Calr的表達可由與ROS相關或不相關的過程誘導

作(zuo)者(zhe)發現斑(ban)馬(ma)魚HSPC的(de)ROS水平(ping)(ping)和表(biao)面(mian)的(de)Calr呈正相(xiang)(xiang)(xiang)關，表(biao)明了(le)(le)ROS水平(ping)(ping)代(dai)表(biao)了(le)(le)更高的(de)表(biao)面(mian)Calr表(biao)達。為了(le)(le)系(xi)統(tong)地評估HSPCs中觸發表(biao)面(mian)Calr呈遞的(de)途徑，作(zuo)者(zhe)篩選了(le)(le)1200個生(sheng)物活性小(xiao)分(fen)子，發現93種(zhong)化合(he)物在細胞中以強大的(de)劑量依(yi)賴性反應(ying)增加(jia)(jia)表(biao)面(mian)Calr，54種(zhong)與ROS增加(jia)(jia)相(xiang)(xiang)(xiang)關(ROS依(yi)賴性)，而39種(zhong)不影響ROS水平(ping)(ping)(獨立(li)于ROS)。93種(zhong)Calr誘導(dao)劑中有(you)22種(zhong)以依(yi)賴于Calr3b的(de)方(fang)式促進了(le)(le)巨噬(shi)細胞-HSPC相(xiang)(xiang)(xiang)互作(zuo)用。Ros依(yi)賴性和Ros非依(yi)賴性化合(he)物都以相(xiang)(xiang)(xiang)似的(de)水平(ping)(ping)增加(jia)(jia)巨噬(shi)細胞-HSPC相(xiang)(xiang)(xiang)互作(zuo)用比率。這些結果表(biao)明，細胞表(biao)面(mian)Calr水平(ping)(ping)決定(ding)了(le)(le)巨噬(shi)細胞-HSPC相(xiang)(xiang)(xiang)互作(zuo)用。

HSPC ROS水平決定巨噬細胞吞噬或者修飾

接下來作者(zhe)探討(tao)了(le)(le)ROS依(yi)賴(lai)(lai)性和(he)非依(yi)賴(lai)(lai)性化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)如(ru)何影響HSPCs與(yu)巨(ju)噬細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)相互作用，以及這種相互作用如(ru)何決定(ding)(ding)HSPCs的(de)(de)(de)命運，即(ji)被清除(chu)(chu)（dooming）或被保(bao)(bao)留（grooming）。研究發現(xian)，抗(kang)氧化(hua)(hua)(hua)治療阻礙(ai)(ai)了(le)(le)暴(bao)露于(yu)(yu)ROS依(yi)賴(lai)(lai)性化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)人類HSPCs表(biao)面(mian)(mian)熱休(xiu)克蛋白CALR的(de)(de)(de)水平(ping)。因(yin)此，推測(ce)促進清除(chu)(chu)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)可能與(yu)由于(yu)(yu)線粒體功能障礙(ai)(ai)導致的(de)(de)(de)更高ROS水平(ping)有(you)(you)關。相比(bi)之下，不(bu)依(yi)賴(lai)(lai)于(yu)(yu)ROS的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)增(zeng)加了(le)(le)HSPCs的(de)(de)(de)增(zeng)殖(zhi)，這與(yu)增(zeng)加的(de)(de)(de)保(bao)(bao)留行為一致。這些結果(guo)暗示，HSPCs上的(de)(de)(de)表(biao)面(mian)(mian)Calr呈(cheng)現(xian)可以誘(you)導巨(ju)噬細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)交(jiao)互，但(dan)該(gai)交(jiao)互的(de)(de)(de)結果(guo)也由HSPCs的(de)(de)(de)細胞(bao)(bao)ROS水平(ping)決定(ding)(ding)。ROS依(yi)賴(lai)(lai)性化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)刺激(ji)了(le)(le)清除(chu)(chu)行為和(he)HSPCs的(de)(de)(de)死亡(wang)，而(er)ROS非依(yi)賴(lai)(lai)性的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)則刺激(ji)了(le)(le)保(bao)(bao)留行為和(he)HSPCs的(de)(de)(de)增(zeng)殖(zhi)。此外還(huan)測(ce)試了(le)(le)ROS非依(yi)賴(lai)(lai)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)體外處理的(de)(de)(de)巨(ju)噬細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)趨(qu)化(hua)(hua)(hua)性和(he)吞噬活性。發現(xian)ROS獨立的(de)(de)(de)Calr誘(you)導劑并未改變固有(you)(you)的(de)(de)(de)巨(ju)噬細胞(bao)(bao)功能。因(yin)此，ROS獨立化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)通過(guo)驅(qu)動巨(ju)噬細胞(bao)(bao)介導的(de)(de)(de)HSPCs保(bao)(bao)留行為，而(er)不(bu)是誘(you)導巨(ju)噬細胞(bao)(bao)自身效(xiao)應，來實現(xian)其效(xiao)果(guo)。

Tlr3是HSPC修飾所必需的

研究人員選擇了DL-PPMP作為(wei)ROS獨立的(de)CALR誘導劑來探討ROS獨立化合物如何(he)誘導HSPCs表(biao)面(mian)(mian)CALR的(de)表(biao)達(da)。為(wei)了定義需要(yao)表(biao)達(da)表(biao)面(mian)(mian)CALR的(de)復(fu)雜網絡，研究者(zhe)使用了一種(zhong)遞送(song)敲(qiao)除文庫(ku)的(de)逆(ni)轉錄病毒，該文庫(ku)針對(dui)18,080個基因(yin)。作者(zhe)將DL-PPMP或DMSO（對(dui)照）處理的(de)K562人類(lei)白血病細(xi)胞(bao)(bao)進行分選，以獲(huo)得CALR-細(xi)胞(bao)(bao)并富(fu)集(ji)其中(zhong)(zhong)的(de)單向(xiang)導RNA (sgRNA)。作者(zhe)發現DL-PPMP刺激(ji)細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)富(fu)集(ji)的(de)基因(yin)與胞(bao)(bao)質DNA/RNA感應(ying)和病毒免疫(yi)反應(ying)有關。在驗證實驗中(zhong)(zhong)，TLR3的(de)消耗降(jiang)低了K562細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)的(de)表(biao)面(mian)(mian)Calr，表(biao)明胞(bao)(bao)質DNA和/或RNA可(ke)能調節表(biao)面(mian)(mian)Calr的(de)增加。

研究(jiu)(jiu)進一步探索(suo)了(le)DL-PPMP觸發的(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)(zi)機制(zhi)，并研究(jiu)(jiu)了(le)Tlr3信號如何影響HSPCs的(de)(de)(de)(de)命運。作者(zhe)分(fen)析(xi)了(le)先前(qian)可獲得(de)的(de)(de)(de)(de)DL-PPMP處(chu)理過的(de)(de)(de)(de)人類癌細胞(bao)系的(de)(de)(de)(de)大量RNA測序數據。他(ta)們(men)發現2285個(ge)上調基因與病(bing)毒免疫(yi)反(fan)應相關(guan)的(de)(de)(de)(de)途徑有關(guan)，例如干擾素(su)(su)-a（IFN-a）的(de)(de)(de)(de)產生、抗原(yuan)處(chu)理以及(ji)通過MHC I類處(chu)理內源性肽的(de)(de)(de)(de)呈現。在使(shi)用DL-PPMP處(chu)理的(de)(de)(de)(de)K562細胞(bao)中(zhong)B2m（一種(zhong)需(xu)要用于細胞(bao)表(biao)面的(de)(de)(de)(de)MHC-I穩定(ding)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)(zi)）的(de)(de)(de)(de)表(biao)達水平(ping)較高(gao)。作者(zhe)評估了(le)Tlr3斑(ban)馬(ma)魚(yu)形態素(su)(su)消耗(hao)后中(zhong)HSPCs表(biao)面的(de)(de)(de)(de)B2m水平(ping)。他(ta)們(men)發現在斑(ban)馬(ma)魚(yu)胚胎中(zhong)消耗(hao)Tlr3導致(zhi)(zhi)B2m+ HSPCs的(de)(de)(de)(de)數量減少(shao)。研究(jiu)(jiu)結果表(biao)明，由(you)于Tlr3表(biao)達水平(ping)較低導致(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)B2m表(biao)達降低，使(shi)得(de)HSPCs更加傾向于被(bei)巨噬細胞(bao)清除。

表面B2m決定Calr介導巨噬細胞-HSPC相互作用的結果

接下來(lai)作(zuo)者(zhe)用(yong)(yong)ROS獨(du)立(li)(li)的(de)(de)化(hua)合(he)物處理(li)(li)48hpf的(de)(de)斑馬魚胚(pei)(pei)(pei)胎，并使用(yong)(yong)熒光激(ji)活細(xi)胞分選（FACS）評估了(le)(le)HSPCs上的(de)(de)表面B2m。他們(men)發現(xian)ROS獨(du)立(li)(li)的(de)(de)化(hua)合(he)物增加了(le)(le)B2m水平(ping)，而"eat-me"或iTlr3處理(li)(li)則(ze)降低了(le)(le)表面B2m水平(ping)。作(zuo)者(zhe)生(sheng)成了(le)(le)B2m穩定敲除(chu)(chu)的(de)(de)斑馬魚以確認(ren)B2m在巨噬細(xi)胞介(jie)導(dao)的(de)(de)HSPC保(bao)(bao)留中(zhong)的(de)(de)角色，觀察到B2m消(xiao)耗增加了(le)(le)HSPC的(de)(de)清(qing)除(chu)(chu)行(xing)為并減少了(le)(le)HSPC的(de)(de)保(bao)(bao)留行(xing)為，進一步(bu)支持了(le)(le)表面B2m作(zuo)為HSPCs上的(de)(de)"不要(yao)吞噬我"信號的(de)(de)角色。接下來(lai)，他們(men)用(yong)(yong)ROS獨(du)立(li)(li)的(de)(de)化(hua)合(he)物DL-PPMP處理(li)(li)了(le)(le)B2m敲除(chu)(chu)的(de)(de)胚(pei)(pei)(pei)胎。他們(men)觀察到，DL-PPMP在WT和(he)B2m敲除(chu)(chu)的(de)(de)胚(pei)(pei)(pei)胎中(zhong)都刺激(ji)了(le)(le)相互作(zuo)用(yong)(yong)。然而，B2m敲除(chu)(chu)的(de)(de)HSPCs被清(qing)除(chu)(chu)，而WT HSPCs則(ze)被保(bao)(bao)留。Tlr3激(ji)活級聯可能促(cu)進Irf3激(ji)活，從而促(cu)進b2m的(de)(de)轉錄。

作者(zhe)進一步使用(yong)IFN-stimulated gene 15 (Isg15)作為Tlr3-介(jie)(jie)導的(de)(de)(de)Irf3反(fan)應的(de)(de)(de)報告基因以(yi)研究HSPC種群(qun)的(de)(de)(de)內(nei)在(zai)異質性(xing)。qPCR分(fen)析(xi)顯示，Runx1+Isg15+細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中的(de)(de)(de)內(nei)源逆(ni)轉錄病毒和(he)(he)B2m表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)均有所(suo)增(zeng)(zeng)加，這(zhe)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明RE (repetitive elements)轉錄水(shui)平較(jiao)高的(de)(de)(de)HSPC也有更高的(de)(de)(de)B2m水(shui)平。重新分(fen)析(xi)已發布的(de)(de)(de)單(dan)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)RNA-seq數據，發現富含細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)周期基因表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)群(qun)的(de)(de)(de)RE表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)較(jiao)高，這(zhe)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明準(zhun)備(bei)進行(xing)增(zeng)(zeng)殖的(de)(de)(de)HSPC有更高的(de)(de)(de)RE表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)。通過(guo)增(zeng)(zeng)加整體(ti)RE的(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)或過(guo)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)特定的(de)(de)(de)RE（Ltr4），都能(neng)保護HSPC免(mian)受巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)清(qing)除。這(zhe)些研究結果表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明，通過(guo)增(zeng)(zeng)加內(nei)源逆(ni)轉錄病毒的(de)(de)(de)水(shui)平，可(ke)以(yi)提供(gong)對HSPC清(qing)除的(de)(de)(de)保護。作者(zhe)注意到，內(nei)源逆(ni)轉錄病毒（ERV）的(de)(de)(de)蛋白質和(he)(he)遺傳物質已經被證明能(neng)夠調(diao)控(kong)內(nei)源性(xing)免(mian)疫(yi)(yi)反(fan)應。在(zai)病原體(ti)感(gan)染時，ERV衍生的(de)(de)(de)增(zeng)(zeng)強子(zi)和(he)(he)啟動子(zi)似(si)乎會(hui)被激(ji)活，這(zhe)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明內(nei)源性(xing)免(mian)疫(yi)(yi)反(fan)應和(he)(he)ERV之間可(ke)能(neng)存(cun)在(zai)協同(tong)激(ji)活或訓練(lian)免(mian)疫(yi)(yi)反(fan)應的(de)(de)(de)功能(neng)。所(suo)以(yi)進一步評估了(le)(le)Tlr3信(xin)號(hao)(hao)在(zai)“應急(ji)(ji)粒(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)生成(cheng)”中的(de)(de)(de)角色。他們發現，poly I:C刺激(ji)后，中性(xing)粒(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)數量增(zeng)(zeng)加，這(zhe)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明可(ke)能(neng)誘(you)發了(le)(le)應急(ji)(ji)粒(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)生成(cheng)。他們還發現，急(ji)(ji)性(xing)髓(sui)系白血(xue)病（AML）的(de)(de)(de)惡性(xing)HSPCs以(yi)及人(ren)類(lei)AML blast中，B2M和(he)(he)TE的(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)較(jiao)高。這(zhe)表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明AML細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)可(ke)能(neng)會(hui)“劫持”“不要吃我”信(xin)號(hao)(hao)來避免(mian)被巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)清(qing)除。總的(de)(de)(de)來說(shuo)，這(zhe)些數據表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)明，RE-Tlr3的(de)(de)(de)病毒模擬信(xin)號(hao)(hao)調(diao)控(kong)HSPCs上的(de)(de)(de)B2m表(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)(da)(da)，以(yi)促進巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)(jie)導的(de)(de)(de)清(qing)除行(xing)為，并保護HSPCs免(mian)受巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)消亡，塑造了(le)(le)HSC的(de)(de)(de)命運決定和(he)(he)克隆增(zeng)(zeng)殖。

總(zong)之，作者的(de)(de)(de)(de)研(yan)究結果支持一個模(mo)(mo)型(xing)，在(zai)該(gai)模(mo)(mo)型(xing)中，內源性(xing) TLR3 配體導致 b2m 的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)，從而阻斷巨噬(shi)(shi)細胞(bao)誘導的(de)(de)(de)(de)厄運，并通過(guo)(guo)用(yong)巨噬(shi)(shi)細胞(bao)監(jian)測干細胞(bao)質(zhi)量(liang)來確定造血(xue)干細胞(bao)克隆(long)性(xing)。Calr （“吃(chi)我(wo)”）和(he) B2m（“不吃(chi)我(wo)”） 的(de)(de)(de)(de)平衡(heng)控制著(zhu)通過(guo)(guo)巨噬(shi)(shi)細胞(bao)介導的(de)(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)保證(zheng)為成(cheng)人血(xue)液系統做出貢獻的(de)(de)(de)(de)長(chang)壽命 HSC 克隆(long)的(de)(de)(de)(de)數量(liang)。這(zhe)揭示了 HSPC 克隆(long)擴增和(he)免疫調節細胞(bao)清(qing)除之間(jian)錯綜復雜的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作用(yong)。作者提出，這(zhe)種保護(hu)機制也(ye)可(ke)能(neng)在(zai)成(cheng)年期響應環境壓力而發揮作用(yong)，例如(ru)在(zai)感(gan)染(ran)期間(jian)或克隆(long)干細胞(bao)疾病中。通過(guo)(guo)利用(yong)巨噬(shi)(shi)細胞(bao)選擇(ze)性(xing)去除突變干細胞(bao)克隆(long)，操縱(zong)“don't eat-me”和(he)“eat-me”信號的(de)(de)(de)(de)水(shui)平可(ke)能(neng)對免疫療(liao)法具有重要(yao)的(de)(de)(de)(de)治療(liao)意(yi)義。

相關研究一：巨噬細胞對造血干細胞HSC的質量控制

2022年9月22日，Science發表題為Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality研究論文，巨噬細胞是造血干細胞HSC質量的控制者。詳情參考鏈接：巨噬細胞對造血干細胞HSC的質量控制。 在2022年9月22日發表的論文中，作者使用了我們荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes（貨號CP-005-005）氯膦酸二鈉脂質體巨噬細胞清除套裝。在2024年8月9日的這篇研究中，作者使用了巨噬細胞示蹤熒光脂質體Dil Liposomes。

相關研究二：巨噬細胞通過胞啃作用介導膜物質轉移到造血干細胞HSC

原始文獻：

Cecilia Pessoa Rodrigues et al.Transcripts of repetitive DNA elements signal to block phagocytosis of hematopoietic stem cells.Science385,eadn1629(2024).DOI:10.1126/science.adn1629.