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2024年6月26日，VIB-UGent炎症研究中心、根特大学等单位的教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair”的研究性论文。研究人员揭示细胞焦亡（pyroptosis）过程中释放的氧化脂质（oxylipins）和代谢产物在组织修复中的作用和相关机制。

研究亮点

-巨噬细胞发生细胞焦亡的分泌物可上调与迁移、细胞增殖和伤口愈合相关的基因特征。

-细胞焦亡分泌的氧化脂质和代谢物可协调促进体内伤口闭合。

-细胞焦亡期间，前列腺素E2（PGE2）等氧化脂质的产生是在 caspase-1 激活的下游从头发生的并依赖于GASDMD孔，其合成发生在细胞焦亡晚期。

-细胞焦亡代谢物与免疫细胞浸润到伤口和极化为CD301+巨噬细胞有关。

研究背景

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞死亡形式，与炎症和免疫反应有关。Gasdermin 家族蛋白Gasdermin D (GSDMD) 是胞浆蛋白复合物（称为炎症小体）诱导的细胞焦亡的主要执行者。一旦组装，炎症小体就会导致 caspase-1 介导的裂解，并通过GSDMD细胞膜孔释放炎症细胞因子，如白细胞介素IL-18、IL-1β和IL-1α。炎症小体和caspase-1的激活导致细胞死亡，同时导致炎症细胞因子IL-1β的成熟和分泌。在本研究中，使用炭疽致死毒素（LeTox）通过骨髓源性巨噬细胞（BMDM）中的NLRP1B炎症小体诱导焦亡细胞死亡，而这种方法不会引发IL-1β或IL-1α释放，将其表示为Pyro−1。前列腺素E2（PGE2）是一种生物活性脂质介质，由环氧合酶(COX)酶催化花生四烯酸转化而来。PGE2在调节疼痛、发热和炎症反应中具有重要作用，并且与组织修复和伤口愈合过程相关。

在感染期间观察到细胞焦亡以限制感染扩散，并且在自身免疫性疾病、癌症和动脉粥样硬化等无菌炎症病理中也观察到细胞焦亡。抑制细胞焦亡在某些非感染性环境中也有益处。然而，仅通过中和IL-1β和IL-18等细胞因子不能消除细胞焦亡和GSDMD激活的影响，这表明存在其他因素。除了这些细胞因子之外，细胞焦亡还可以释放在焦亡期间诱导的其他蛋白质或组成性表达。此外，炎症小体激活可以在没有IL-1β或IL-1α释放的情况下发生。然而，在细胞焦亡期间还可能释放哪些其他小分子和代谢物，以及它们对组织邻域的影响尚不清楚。

1. 如上图，Pyro−1上清液在小鼠全层皮肤伤口模型中，通过皮下注射能够显著促进伤口的闭合。组织学分析揭示，在Pyro−1处理的伤口中，细胞增殖水平增加，并且伤口床中的粒状组织厚度减少，同时伴随着血管再生和成纤维细胞的重新填充。
2. 通过使用阿司匹林处理的Pyro−1细胞上清液进行实验，发现伤口愈合效果有所减弱，这表明除了PGE2之外，还有其他因子对伤口愈合有贡献。此外，对Pyro−1上清液进行的无靶向代谢组学分析揭示了与组织修复和抗炎信号传导相关的多种代谢物。
3. Pyro−1上清液能够增加伤口处CD45+和CD45-细胞的数量，并与伤口床中内皮细胞和肌成纤维细胞的增加相关。此外，Pyro−1上清液诱导的M0巨噬细胞向CD301+表型的极化，这种极化与伤口愈合过程密切相关。通过阻断IL-27的功能，证实了由Pyro−1上清液诱导的CD301+巨噬细胞在伤口愈合中的重要作用。这些结果表明焦亡分泌物通过调节免疫细胞的迁移和极化来促进伤口愈合。

原始文献

Mehrotra, P., Maschalidi, S., Boeckaerts, L. et al. Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair. Nature 631, 207–215 (2024)..