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2024年9月13日，波士顿儿童医院/哈佛大学的Leonard I. Zon教授团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Transcripts of repetitive DNA elements signal to block phagocytosis of hematopoietic stem cells的(de)论文。 作者使用斑马鱼(yu)模型和哺乳动(dong)物系统来研究HSPCs内可能阻止巨噬细胞吞噬它们的(de)信(xin)号，揭示了调控(kong)巨噬细胞与HSPCs相互作用的(de)一种(zhong)新(xin)机(ji)制(zhi)，并为如(ru)何影响(xiang)HSPCs的(de)命运提供了新(xin)的(de)理解。

巨(ju)噬(shi)细(xi)胞（Macrophages）是(shi)我们免疫(yi)系(xi)统的一(yi)部分，它们在免疫(yi)应答、炎(yan)症反应、组(zu)织修复(fu)以(yi)及许多其他生(sheng)理过程中都起着重要的作用。巨(ju)噬(shi)细(xi)胞通(tong)过吞(tun)(tun)噬(shi)细(xi)菌、死亡细(xi)胞、病毒和(he)其他外(wai)来物质(zhi)来清(qing)除它们。造血(xue)(xue)干(gan)细(xi)胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）可(ke)(ke)以(yi)分化为所有类型的血(xue)(xue)细(xi)胞，包括红血(xue)(xue)细(xi)胞、白血(xue)(xue)细(xi)胞和(he)血(xue)(xue)小板。在某(mou)些情(qing)况下，巨(ju)噬(shi)细(xi)胞可(ke)(ke)以(yi)吞(tun)(tun)噬(shi)HSCs。例如，在骨髓移植(zhi)后，巨(ju)噬(shi)细(xi)胞可(ke)(ke)能会吞(tun)(tun)噬(shi)移植(zhi)的HSCs，这可(ke)(ke)能会导(dao)致(zhi)移植(zhi)失败。此外(wai)，一(yi)些研究也(ye)发现，在炎(yan)症或(huo)感染的环境中，巨(ju)噬(shi)细(xi)胞可(ke)(ke)能会吞(tun)(tun)噬(shi)HSCs，可(ke)(ke)能是(shi)作为一(yi)种防(fang)御(yu)机制，以(yi)防(fang)止感染扩散。

先天(tian)免疫细(xi)胞(bao)，如巨噬细(xi)胞(bao)和中性(xing)粒细(xi)胞(bao)，通(tong)过区分其(qi)表(biao)面(mian)表(biao)达(da)的(de)分子来协调清除(chu)或吞(tun)噬垂(chui)死细(xi)胞(bao)。表(biao)面(mian)分子，如补体、调理(li)素(su)、暴露的(de)磷脂(zhi)酰丝氨酸(PS)、钙网蛋(dan)白(bai)(Calr)和膜(mo)联蛋(dan)白(bai)I作(zuo)为启(qi)动吞(tun)噬信(xin)号的(de)信(xin)号。在(zai)特定(ding)情况下，这些表(biao)面(mian)分子在(zai)细(xi)胞(bao)表(biao)面(mian)高表(biao)达(da)。相比(bi)之(zhi)下，表(biao)面(mian)分子如β -2微球蛋(dan)白(bai)(B2m)充当“不要吃我(wo)”信(xin)号。巨噬细(xi)胞(bao)对异常HSPC有吞(tun)噬和修饰(shi)两种作(zuo)用，但是机(ji)制(zhi)不明(ming)。作(zuo)者通(tong)过实时(shi)成(cheng)像和体内细(xi)胞(bao)条形码技术证明(ming)了“吃我(wo)”和“不要吃我(wo)”信(xin)号之(zhi)间的(de)平(ping)衡分别由活性(xing)氧(yang)(ROS)和Toll样受体3 (Tlr3)激活提供。

背景介绍：

造(zao)血(xue)(xue)干(gan)细(xi)胞(bao)(bao)(bao) （HSC） 产生(sheng)(sheng)所有类型(xing)的(de)(de)血(xue)(xue)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)，并确保(bao)造(zao)血(xue)(xue)系(xi)统的(de)(de)终生(sheng)(sheng)维持(chi)和补充。这(zhei)些成体干(gan)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)存在(zai)(zai)于(yu)骨髓 （BM） 中的(de)(de)特(te)殊微环境中，但表现出一(yi)(yi)种独特(te)的(de)(de)行为(wei)，即(ji)其一(yi)(yi)小(xiao)部分细(xi)胞(bao)(bao)(bao)群不断从 BM 中排(pai)出，进入血(xue)(xue)液循环——这(zhei)一(yi)(yi)过(guo)程被称为(wei)“干(gan)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)动员(yuan)”。在(zai)(zai)临床上，通过(guo)暴露于(yu)粒细(xi)胞(bao)(bao)(bao)集落刺激因(yin)子(zi) （G-CSF） 或 C-X-C 趋(qu)化因(yin)子(zi)受(shou)体 4 型(xing) （CXCR4） 拮抗(kang)剂，通过(guo)药理(li)学(xue)调节造(zao)血(xue)(xue)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子(zi)信号传导来强制 HSC 动员(yuan)，从而利用(yong)这(zhei)一(yi)(yi)特(te)性(xing)。从外周血(xue)(xue)中获(huo)取动员(yuan)的(de)(de)造(zao)血(xue)(xue)干(gan)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)用(yong)于(yu)随后的(de)(de)造(zao)血(xue)(xue)干(gan)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)移(yi)植，例如，用(yong)于(yu)治疗癌症、自身免疫(yi)性(xing)疾病(bing)和其他疾病(bing)患者(zhe)。

在胚胎发育过程中(zhong)(zhong)，巨(ju)(ju)噬细(xi)(xi)胞(bao)(bao)与(yu)(yu)血液干细(xi)(xi)胞(bao)(bao)相互(hu)作用，去除那些(xie)表(biao)现(xian)出高水平(ping)细(xi)(xi)胞(bao)(bao)应激的(de)细(xi)(xi)胞(bao)(bao)。存活的(de)造(zao)血干细(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)祖细(xi)(xi)胞(bao)(bao) （HSPC） 可以(yi)在成(cheng)人中(zhong)(zhong)增殖并产生(sheng)血细(xi)(xi)胞(bao)(bao)系。Pessoa Rodrigues 等人使用斑马鱼(yu)模型和(he)哺乳动物系统来(lai)研究(jiu) HSPC 中(zhong)(zhong)可以(yi)防止巨(ju)(ju)噬细(xi)(xi)胞(bao)(bao)吞噬它(ta)们的(de)信号。与(yu)(yu)先天免疫核酸(suan)感应相关(guan)的(de)分(fen)子促进(jin)了 HSPCs 表(biao)面 β-2-微球蛋(dan)白的(de)表(biao)达，从而提(ti)高了它(ta)们与(yu)(yu)巨(ju)(ju)噬细(xi)(xi)胞(bao)(bao)相互(hu)作用时(shi)的(de)存活率。损害该途径减少了成(cheng)年斑马鱼(yu)中(zhong)(zhong)不同干细(xi)(xi)胞(bao)(bao)克隆的(de)数量。

造血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和祖细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao) （HSPC） 在(zai)一生(sheng)(sheng)中都会产生(sheng)(sheng)成熟的血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。在(zai)此(ci)过(guo)程(cheng)中，HSPC 与(yu)骨(gu)髓生(sheng)(sheng)态(tai)位(wei)中存在(zai)的各种细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)（包括巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)）相互(hu)作用。这些巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)通过(guo)释放细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因子(zi)和趋化因子(zi)并巡逻以(yi)去除应激、死亡或(huo)衰老的细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)来介导(dao)无数过(guo)程(cheng)。以(yi)这种方式，巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)有(you)助于(yu)维持组织稳(wen)态(tai)。在(zai)造血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)过(guo)程(cheng)中，巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)确保正常(chang)造血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的质(zhi)量(liang)，并决定参(can)与(yu)成体造血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)的造血(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)克隆的数量(liang)。然(ran)后，它们要么完(wan)全吞(tun)噬(shi)干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，称为“厄运”，要么捕获干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)物质(zhi)的一部(bu)分，称为“修(xiu)饰”。梳理后，干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)继续分裂，而(er)注定失败的 HSPC 克隆被(bei)消(xiao)除。

Calr的表达可由与ROS相关或不相关的过程诱导

作(zuo)者(zhe)发现斑(ban)马(ma)鱼HSPC的(de)(de)(de)ROS水(shui)(shui)平(ping)和表(biao)(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)的(de)(de)(de)Calr呈正相(xiang)(xiang)关，表(biao)(biao)(biao)(biao)明了ROS水(shui)(shui)平(ping)代表(biao)(biao)(biao)(biao)了更高(gao)的(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)Calr表(biao)(biao)(biao)(biao)达。为了系统地(di)评估HSPCs中(zhong)触发表(biao)(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)Calr呈递(di)的(de)(de)(de)途径，作(zuo)者(zhe)筛(shai)选了1200个生物(wu)活性(xing)(xing)(xing)小分子，发现93种(zhong)化(hua)合物(wu)在细胞(bao)(bao)中(zhong)以(yi)(yi)强(qiang)大的(de)(de)(de)剂(ji)量依(yi)赖(lai)性(xing)(xing)(xing)反应增(zeng)加(jia)表(biao)(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)Calr，54种(zhong)与ROS增(zeng)加(jia)相(xiang)(xiang)关(ROS依(yi)赖(lai)性(xing)(xing)(xing))，而39种(zhong)不影响ROS水(shui)(shui)平(ping)(独立(li)于ROS)。93种(zhong)Calr诱导剂(ji)中(zhong)有22种(zhong)以(yi)(yi)依(yi)赖(lai)于Calr3b的(de)(de)(de)方式(shi)促进了巨噬细胞(bao)(bao)-HSPC相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用。Ros依(yi)赖(lai)性(xing)(xing)(xing)和Ros非依(yi)赖(lai)性(xing)(xing)(xing)化(hua)合物(wu)都以(yi)(yi)相(xiang)(xiang)似的(de)(de)(de)水(shui)(shui)平(ping)增(zeng)加(jia)巨噬细胞(bao)(bao)-HSPC相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用比率(lv)。这(zhei)些结果表(biao)(biao)(biao)(biao)明，细胞(bao)(bao)表(biao)(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)Calr水(shui)(shui)平(ping)决定了巨噬细胞(bao)(bao)-HSPC相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用。

HSPC ROS水平决定巨噬细胞吞噬或者修饰

接下(xia)来(lai)作(zuo)者探讨了ROS依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)性(xing)(xing)(xing)和非(fei)(fei)依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)性(xing)(xing)(xing)化(hua)(hua)合(he)物如何(he)影响HSPCs与巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)的(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用，以及这(zhei)种相(xiang)互作(zuo)用如何(he)决定HSPCs的(de)(de)命运，即被(bei)清(qing)(qing)除（dooming）或被(bei)保留(liu)（grooming）。研究发(fa)现，抗氧化(hua)(hua)治疗阻碍了暴露于(yu)(yu)(yu)ROS依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)性(xing)(xing)(xing)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)人(ren)类HSPCs表面(mian)热休克蛋(dan)白CALR的(de)(de)水平。因此(ci)，推测促进(jin)清(qing)(qing)除的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物可能与由于(yu)(yu)(yu)线粒体功能障碍导致(zhi)的(de)(de)更高ROS水平有关。相(xiang)比之下(xia)，不依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)于(yu)(yu)(yu)ROS的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物增(zeng)(zeng)加(jia)了HSPCs的(de)(de)增(zeng)(zeng)殖，这(zhei)与增(zeng)(zeng)加(jia)的(de)(de)保留(liu)行(xing)(xing)为一致(zhi)。这(zhei)些结果暗示，HSPCs上的(de)(de)表面(mian)Calr呈现可以诱(you)导巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)的(de)(de)交互，但该交互的(de)(de)结果也由HSPCs的(de)(de)细(xi)胞(bao)ROS水平决定。ROS依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)性(xing)(xing)(xing)化(hua)(hua)合(he)物刺激了清(qing)(qing)除行(xing)(xing)为和HSPCs的(de)(de)死亡(wang)，而ROS非(fei)(fei)依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物则(ze)刺激了保留(liu)行(xing)(xing)为和HSPCs的(de)(de)增(zeng)(zeng)殖。此(ci)外还测试了ROS非(fei)(fei)依(yi)(yi)(yi)(yi)赖(lai)(lai)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)体外处(chu)理的(de)(de)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)的(de)(de)趋化(hua)(hua)性(xing)(xing)(xing)和吞(tun)噬(shi)(shi)活性(xing)(xing)(xing)。发(fa)现ROS独立的(de)(de)Calr诱(you)导剂并未(wei)改(gai)变固有的(de)(de)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)功能。因此(ci)，ROS独立化(hua)(hua)合(he)物通过(guo)驱动(dong)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)介导的(de)(de)HSPCs保留(liu)行(xing)(xing)为，而不是诱(you)导巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)细(xi)胞(bao)自身(shen)效应，来(lai)实现其(qi)效果。

Tlr3是HSPC修饰所必需的

研(yan)究(jiu)人(ren)员选择了DL-PPMP作为ROS独立的(de)CALR诱(you)(you)导(dao)剂来探(tan)讨ROS独立化合物如何诱(you)(you)导(dao)HSPCs表(biao)(biao)面CALR的(de)表(biao)(biao)达。为了定义(yi)需要表(biao)(biao)达表(biao)(biao)面CALR的(de)复杂网络，研(yan)究(jiu)者(zhe)使用了一种递送敲除文库的(de)逆转录病毒，该文库针(zhen)对(dui)18,080个(ge)基因(yin)。作者(zhe)将DL-PPMP或DMSO（对(dui)照）处理的(de)K562人(ren)类白血病细(xi)胞(bao)(bao)进行分选，以获得CALR-细(xi)胞(bao)(bao)并(bing)富集其(qi)中(zhong)的(de)单向(xiang)导(dao)RNA (sgRNA)。作者(zhe)发现DL-PPMP刺激细(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)富集的(de)基因(yin)与胞(bao)(bao)质DNA/RNA感(gan)应(ying)(ying)和(he)病毒免疫(yi)反应(ying)(ying)有关(guan)。在(zai)验(yan)证实验(yan)中(zhong)，TLR3的(de)消耗降低了K562细(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)的(de)表(biao)(biao)面Calr，表(biao)(biao)明胞(bao)(bao)质DNA和(he)/或RNA可能(neng)调节(jie)表(biao)(biao)面Calr的(de)增加。

研(yan)(yan)究进(jin)一(yi)步探索(suo)了DL-PPMP触发的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子机制，并研(yan)(yan)究了Tlr3信(xin)号如(ru)何影(ying)响HSPCs的(de)(de)(de)(de)(de)命运。作(zuo)者分(fen)析了先(xian)前可获得的(de)(de)(de)(de)(de)DL-PPMP处(chu)理(li)过的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)类(lei)癌细(xi)胞(bao)系的(de)(de)(de)(de)(de)大量(liang)(liang)RNA测序数据。他(ta)们(men)发现2285个上(shang)调基(ji)因与病毒免疫(yi)反应(ying)相关的(de)(de)(de)(de)(de)途径有关，例如(ru)干(gan)扰素-a（IFN-a）的(de)(de)(de)(de)(de)产生、抗原处(chu)理(li)以及通过MHC I类(lei)处(chu)理(li)内源(yuan)性肽的(de)(de)(de)(de)(de)呈现。在使用DL-PPMP处(chu)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)K562细(xi)胞(bao)中B2m（一(yi)种(zhong)需要用于(yu)细(xi)胞(bao)表(biao)面的(de)(de)(de)(de)(de)MHC-I稳定的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子）的(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)达(da)水平(ping)较高。作(zuo)者评估了Tlr3斑马(ma)鱼形态素消(xiao)耗后(hou)中HSPCs表(biao)面的(de)(de)(de)(de)(de)B2m水平(ping)。他(ta)们(men)发现在斑马(ma)鱼胚胎中消(xiao)耗Tlr3导(dao)致B2m+ HSPCs的(de)(de)(de)(de)(de)数量(liang)(liang)减少。研(yan)(yan)究结(jie)果表(biao)明，由于(yu)Tlr3表(biao)达(da)水平(ping)较低(di)导(dao)致的(de)(de)(de)(de)(de)B2m表(biao)达(da)降低(di)，使得HSPCs更加倾向于(yu)被巨(ju)噬细(xi)胞(bao)清除。

表面B2m决定Calr介导巨噬细胞-HSPC相互作用的结果

接(jie)下来作(zuo)者(zhe)用ROS独(du)(du)立的(de)化合物处理(li)48hpf的(de)斑马鱼胚(pei)胎(tai)，并(bing)使用荧光激活(huo)细胞(bao)分选(xuan)（FACS）评(ping)估(gu)了(le)(le)HSPCs上(shang)的(de)表(biao)面B2m。他们(men)(men)发(fa)现ROS独(du)(du)立的(de)化合物增加(jia)了(le)(le)B2m水(shui)平，而(er)(er)"eat-me"或iTlr3处理(li)则降低了(le)(le)表(biao)面B2m水(shui)平。作(zuo)者(zhe)生成了(le)(le)B2m稳定敲(qiao)(qiao)除(chu)(chu)的(de)斑马鱼以确认B2m在巨(ju)噬细胞(bao)介导的(de)HSPC保(bao)留(liu)中(zhong)的(de)角(jiao)色，观(guan)察到(dao)B2m消(xiao)耗增加(jia)了(le)(le)HSPC的(de)清(qing)除(chu)(chu)行(xing)为(wei)并(bing)减(jian)少了(le)(le)HSPC的(de)保(bao)留(liu)行(xing)为(wei)，进(jin)一步(bu)支(zhi)持(chi)了(le)(le)表(biao)面B2m作(zuo)为(wei)HSPCs上(shang)的(de)"不要吞(tun)噬我"信号的(de)角(jiao)色。接(jie)下来，他们(men)(men)用ROS独(du)(du)立的(de)化合物DL-PPMP处理(li)了(le)(le)B2m敲(qiao)(qiao)除(chu)(chu)的(de)胚(pei)胎(tai)。他们(men)(men)观(guan)察到(dao)，DL-PPMP在WT和B2m敲(qiao)(qiao)除(chu)(chu)的(de)胚(pei)胎(tai)中(zhong)都刺(ci)激了(le)(le)相互作(zuo)用。然而(er)(er)，B2m敲(qiao)(qiao)除(chu)(chu)的(de)HSPCs被(bei)清(qing)除(chu)(chu)，而(er)(er)WT HSPCs则被(bei)保(bao)留(liu)。Tlr3激活(huo)级联可能促(cu)进(jin)Irf3激活(huo)，从而(er)(er)促(cu)进(jin)b2m的(de)转(zhuan)录。

作(zuo)者(zhe)进一(yi)步(bu)使用(yong)IFN-stimulated gene 15 (Isg15)作(zuo)为Tlr3-介导(dao)的(de)(de)(de)(de)Irf3反(fan)(fan)应(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)报告基(ji)因以(yi)研(yan)(yan)究(jiu)HSPC种群(qun)的(de)(de)(de)(de)内(nei)(nei)在异(yi)质性(xing)。qPCR分析显示，Runx1+Isg15+细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中的(de)(de)(de)(de)内(nei)(nei)源(yuan)(yuan)逆转录病(bing)毒和B2m表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)均有所增(zeng)加(jia)，这表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)RE (repetitive elements)转录水(shui)平较(jiao)高(gao)(gao)的(de)(de)(de)(de)HSPC也(ye)有更(geng)高(gao)(gao)的(de)(de)(de)(de)B2m水(shui)平。重(zhong)新分析已发布(bu)的(de)(de)(de)(de)单(dan)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)RNA-seq数据(ju)，发现(xian)富含(han)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)周(zhou)期基(ji)因表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)的(de)(de)(de)(de)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)群(qun)的(de)(de)(de)(de)RE表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)较(jiao)高(gao)(gao)，这表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)准(zhun)备进行(xing)增(zeng)殖(zhi)的(de)(de)(de)(de)HSPC有更(geng)高(gao)(gao)的(de)(de)(de)(de)RE表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)。通过(guo)增(zeng)加(jia)整体RE的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)或过(guo)表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)特定的(de)(de)(de)(de)RE（Ltr4），都(dou)能(neng)保护HSPC免受巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)清除。这些研(yan)(yan)究(jiu)结果表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)，通过(guo)增(zeng)加(jia)内(nei)(nei)源(yuan)(yuan)逆转录病(bing)毒的(de)(de)(de)(de)水(shui)平，可(ke)以(yi)提供(gong)对HSPC清除的(de)(de)(de)(de)保护。作(zuo)者(zhe)注(zhu)意(yi)到(dao)，内(nei)(nei)源(yuan)(yuan)逆转录病(bing)毒（ERV）的(de)(de)(de)(de)蛋白(bai)质和遗(yi)传物(wu)质已经被(bei)证明(ming)(ming)能(neng)够调控内(nei)(nei)源(yuan)(yuan)性(xing)免疫反(fan)(fan)应(ying)(ying)。在病(bing)原体感染时，ERV衍(yan)生的(de)(de)(de)(de)增(zeng)强(qiang)子和启(qi)动子似乎会被(bei)激(ji)活，这表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)内(nei)(nei)源(yuan)(yuan)性(xing)免疫反(fan)(fan)应(ying)(ying)和ERV之间可(ke)能(neng)存在协同激(ji)活或训练免疫反(fan)(fan)应(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)功能(neng)。所以(yi)进一(yi)步(bu)评估了Tlr3信(xin)号在“应(ying)(ying)急粒细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)生成(cheng)”中的(de)(de)(de)(de)角色。他(ta)们发现(xian)，poly I:C刺(ci)激(ji)后(hou)，中性(xing)粒细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)数量增(zeng)加(jia)，这表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)可(ke)能(neng)诱发了应(ying)(ying)急粒细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)生成(cheng)。他(ta)们还发现(xian)，急性(xing)髓系白(bai)血病(bing)（AML）的(de)(de)(de)(de)恶性(xing)HSPCs以(yi)及人类(lei)AML blast中，B2M和TE的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)较(jiao)高(gao)(gao)。这表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)AML细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可(ke)能(neng)会“劫持”“不要(yao)吃我”信(xin)号来避免被(bei)巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)清除。总(zong)的(de)(de)(de)(de)来说，这些数据(ju)表(biao)(biao)(biao)(biao)明(ming)(ming)，RE-Tlr3的(de)(de)(de)(de)病(bing)毒模(mo)拟(ni)信(xin)号调控HSPCs上的(de)(de)(de)(de)B2m表(biao)(biao)(biao)(biao)达(da)(da)(da)(da)(da)，以(yi)促进巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)介导(dao)的(de)(de)(de)(de)清除行(xing)为，并保护HSPCs免受巨(ju)噬(shi)细(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)消亡，塑造了HSC的(de)(de)(de)(de)命运决定和克隆(long)增(zeng)殖(zhi)。

总之，作者(zhe)的研究结果支(zhi)持一个模(mo)型，在(zai)该(gai)模(mo)型中(zhong)，内(nei)源性(xing) TLR3 配(pei)体导致 b2m 的表达，从而阻断巨噬(shi)(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)诱导的厄运，并通过(guo)用巨噬(shi)(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)监测干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)质(zhi)量(liang)(liang)来确定造血干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)克(ke)(ke)隆性(xing)。Calr （“吃我(wo)”）和(he)(he) B2m（“不吃我(wo)”） 的平衡控制(zhi)着通过(guo)巨噬(shi)(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)介导的质(zhi)量(liang)(liang)保(bao)证(zheng)为(wei)成(cheng)人血液系统做出贡献的长寿命 HSC 克(ke)(ke)隆的数量(liang)(liang)。这揭(jie)示了 HSPC 克(ke)(ke)隆扩增和(he)(he)免疫(yi)调节细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)清除之间(jian)错综复杂的相互作用。作者(zhe)提(ti)出，这种保(bao)护机制(zhi)也可(ke)能(neng)在(zai)成(cheng)年(nian)期(qi)响应环境压(ya)力(li)而发挥作用，例如在(zai)感染期(qi)间(jian)或(huo)克(ke)(ke)隆干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)疾病中(zhong)。通过(guo)利用巨噬(shi)(shi)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)选择性(xing)去(qu)除突变干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)克(ke)(ke)隆，操纵“don't eat-me”和(he)(he)“eat-me”信号的水平可(ke)能(neng)对免疫(yi)疗法具有重(zhong)要的治疗意义。

相关研究一：巨噬细胞对造血干细胞HSC的质量控制

2022年9月22日，Science发表题为Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality研究论文，巨噬细胞是造血干细胞HSC质量的控制者。详情参考链接：巨噬细胞对造血干细胞HSC的质量控制。 在2022年9月22日发表的论文中，作者使用了我们荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes（货号CP-005-005）氯膦酸二钠脂质体巨噬细胞清除套装。在2024年8月9日的这篇研究中，作者使用了巨噬细胞示踪荧光脂质体Dil Liposomes。

相关研究二：巨噬细胞通过胞啃作用介导膜物质转移到造血干细胞HSC

原始文献：

Cecilia Pessoa Rodrigues et al.Transcripts of repetitive DNA elements signal to block phagocytosis of hematopoietic stem cells.Science385,eadn1629(2024).DOI:10.1126/science.adn1629.