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2024年8月12日，荷兰癌症研究所的 Leila Akkari 团队的研究人员，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“ Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy”的研究性论文。该研究使用单细胞和多组学分析研究了胶质母细胞瘤的肿瘤微环境（TME）的异质性，鉴定了一种肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群——脂质负载巨噬细胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通过吞噬来自神经细胞的髓磷脂（myelin），将消化的脂质转移到癌细胞中，促进了间质样胶质母细胞瘤的高代谢需求，从而发挥促肿瘤作用。

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，目前无法治愈，预后极差，并且在肿瘤亚型、微环境和免疫景观方面表现出高度异质性。胶质母细胞瘤特别依赖于与其肿瘤微环境(TME)的串扰来满足其高能量需求。巨噬细胞在胶质瘤的发生和治疗反应中发挥重要作用，这些细胞已被探索作为有效的治疗靶点。巨噬细胞是胶质母细胞瘤的肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞，并且具有个体发生多样性，包括大脑常驻小胶质细胞（MG）和浸润的单核细胞来源的巨噬细胞（MDM）。虽然最近的单细胞转录组分析报告了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群可以预测生存或显示出改变的代谢特征，但支撑胶质母细胞瘤TAM多样性和功能的分子基础仍然知之甚少。

该团队利用两个能模拟人类胶质母细胞瘤关键特征的小鼠模型来研究肿瘤细胞和巨噬细胞的异质性，并验证治疗前和放疗后复发过程中是否发生亚型转变【4】。结果显示星形胶质细胞样（AC）原发肿瘤在复发时会向少突胶质祖细胞样（OPC）转变，而OPC样则在复发时向间充质样（MES）转变，与此同时，TME中的巨噬细胞包括小胶质细胞（MG）和单核细胞源性巨噬细胞（MDM）可各自划分为4个子集，其动态与胶质母细胞瘤阶段及亚型组成相关，比如MG3-GPNMB、MDM3-GPNMB子集在MES样复发性肿瘤中显著增加，而这类GPNMBhigh TAM表现出载脂巨噬细胞（lipid-laden macrophages, LLM）的特征（富含脂质、脂质受体CD36表达上调、炎症通路相关基因下调、免疫抑制表型如PD-L1表达增加等）。

总之，该团队使用单细胞和多组学分析研究了胶质母细胞瘤的肿瘤微环境（TME）的异质性，并鉴定了具有促肿瘤特性的代谢重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群——脂质负载巨噬细胞（lipid-laden macrophage，LLM），这些巨噬细胞具有胆固醇积累，在表观遗传水平重塑，表现出免疫抑制特征，并在侵袭性间质样胶质母细胞瘤亚型中富集。吞噬富含胆固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群获得脂质负载巨噬细胞（LLM）表型。随后，LLM以LXR/Abca1依赖的方式直接将髓磷脂来源的脂质转移到癌细胞中，从而促进了间质样胶质母细胞瘤的高代谢需求。该研究增强了我们对胶质母细胞瘤进展过程中免疫-代谢相互作用的深入了解，从而为揭示胶质母细胞瘤中可靶向的代谢脆弱性奠定了框架。

原始文献

Kloosterman, Daan J. et al., Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy, Cell (2024).