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2024年6月12日，美国范德比尔特大学医学中心的 Jeffrey Rathmell 教授团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的研究性论文。研究人员发现肥胖会选择性地诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达PD-1，导致糖酵解、吞噬作用和对T细胞的刺激潜能被抑制。此外，髓系特异性PD-1缺陷可以减缓肿瘤生长，增强TAM的糖酵解和抗原呈递能力。这些发现表明，肥胖相关的代谢和炎症信号会诱导TAM表达PD-1，损害肿瘤免疫监视。

在小鼠模型中，与正常小鼠相比，从肥胖小鼠的肿瘤组织中分离出来的巨噬细胞存在显著差异。虽然PD-1是一种通常被认为作用于T细胞的免疫治疗靶点，但研究团队意外地发现，肥胖小鼠肿瘤中的巨噬细胞表达更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬细胞以抑制其功能。与此同时，研究团队还在人类肾癌患者的肿瘤样本中发现了表达PD-1的巨噬细胞，而在减肥前后（体重变化±10%）的子宫癌患者的肿瘤活检中，他们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的表达在体重减轻后下降。

肥胖患者肿瘤内富含表达PD-1的巨噬细胞，这为“肥胖悖论”提供了一种科学解释：PD-1表达增多抑制了巨噬细胞的监控功能，继而阻碍了杀伤性T细胞的活性，促进了肿瘤生长，提高了肥胖者的癌症风险。然而，针对PD-1的免疫疗法通过阻断这一途径，理论上能激活这些巨噬细胞，提高治疗响应率。

基于上述这些发现，研究团队在小鼠模型中使用免疫治疗药物以阻断PD-1，并增加了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的活性，包括它们刺激T细胞的能力。在此之前，癌症免疫疗法研究主要集中在T细胞上，因为它们可以直接杀死癌细胞的免疫细胞，但忽略了巨噬细胞在影响T细胞功能方面发挥的重要作用。

总之，该研究表明，肥胖相关的代谢信号和炎症信号导致肿瘤相关巨噬细胞（TAM）诱导PD-1表达，增加了癌症风险，进而驱动TAM特异性负反馈机制，损害肿瘤免疫监视。这一发现有助于解释肥胖增加癌症风险的分子机制，并改善靶向PD-1的免疫疗法的治疗反应，为改善免疫治疗效果和精准识别最适宜治疗人群开辟了新的研究方向！但也意外地为肥胖患者使用PD-1免疫疗法提供了更积极的治疗前景。

原始文献

Bader, J.E., Wolf, M.M., Lupica-Tondo, G.L. et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07529-3.