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2024年10月7日，美国纽约西奈山伊坎医学院和爱因斯坦医学院、英国爱丁堡大学、澳大利亚西澳大学、西班牙国家癌症中心的Julio A. Aguirre-Ghiso团队的研究人员，在国际知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis”的研究性论文。发现肺泡巨噬细胞(bao)（AM）会(hui)诱导DCC休眠，并且这是由DCC和AM之间的TGF-β2-TGF-βRIII信号(hao)传(chuan)导介(jie)导的，随着癌细胞(bao)的进(jin)化，DCC下调TGF-βRIII表达(da)，与AM的互作降(jiang)低，使(shi)得其可以逃避免疫控制。

扩(kuo)散性癌细胞(bao)（DCC）可以(yi)(yi)在(zai)癌症早期(qi)扩(kuo)散，并(bing)保持休眠状(zhuang)态(tai)(tai)长(zhang)期(qi)存在(zai)于其他器(qi)官中，直(zhi)到(dao)出(chu)现(xian)癌症转移(yi)症状(zhuang)，如(ru)乳腺(xian)扩(kuo)散性癌细胞(bao)可以(yi)(yi)在(zai)肺部中维持长(zhang)期(qi)休眠状(zhuang)态(tai)(tai)，但是(shi)其中的机(ji)制(zhi)仍(reng)不(bu)清楚。

研究人员首先利用单细胞RNA-seq检测了早期和晚期DCC如何影响肺部巨噬细胞的转录组，发现稳态的肺泡巨噬细胞（AM）是早期DCC肺部定植时的主要巨噬细胞类群，这些AM表达细胞周期基因，说明具有自我更新潜能，晚期DCC会导致AM的炎症基因上调。接下来他们检测了AM的定位，免疫荧光结果显示，DCC定位于肺泡腔中，并且与AM相邻甚至直接接触。在小鼠肺部中，AM与DCC物理互作，并诱导间质样（M-like）表型。然后他们利用体外3D共培养模型来检测AM和早期DCC前体细胞互作如何影响癌细胞行为，发现AM和早期DCC共培养会增加扩散性间质细胞样克隆数目，并导致生长抑制，表现为克隆形成减少。因此，早期DCC可以在与AM互作后激活间质样和生长停滞程序。他们还检测了晚期进化的癌细胞，发现它们在与AM接触后虽然仍表现出间质样表型，但并不出现生长抑制。上述结果表明AM可能创造了一种促进DCC休眠的微环境，作为一种低于癌症转移的屏障，并可能随着癌症的进展而逐渐消失，而且早期的DCC可能可以促进AM维持这种状态。于是研究人员使用荷兰LIPOSOMA的巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸二钠脂质体（货号：CP-005-005）耗竭/清除了所有的AM细(xi)胞，2周后(hou)检测发现并不会影响肺部DCC的数(shu)目，但是增(zeng)殖(zhi)的DCC数(shu)目显著增(zeng)加。因此，敲除AM细(xi)胞可以唤(huan)醒沉(chen)睡的DCC，促进癌症转(zhuan)移。

然(ran)后(hou)(hou)他们通(tong)过(guo)RNA-seq来分析不(bu)同(tong)(tong)细(xi)胞(bao)类型(xing)之间的(de)配体(ti)-受体(ti)互作，发(fa)现(xian)Osm-Osmr/Lifr和Tgfb-Tgfbr可(ke)以调控AM功能和癌细(xi)胞(bao)休(xiu)眠(mian)(mian)。然(ran)后(hou)(hou)他们对(dui)DCC前体(ti)细(xi)胞(bao)进行(xing)了基因编(bian)辑，使其编(bian)码三种(zhong)不(bu)同(tong)(tong)的(de)靶向TGF-βRIII和OSMR的(de)四(si)环素诱导的(de)shRNA序(xu)列，通(tong)过(guo)尾(wei)静脉注射到小鼠体(ti)内，发(fa)现(xian)敲(qiao)降TGF-βRIII可(ke)以显(xian)著促进癌症肺(fei)转移，而(er)敲(qiao)降OSMR不(bu)能唤(huan)醒(xing)沉睡的(de)DCC。因此，AM是通(tong)过(guo)TGF-β来诱导DCC休(xiu)眠(mian)(mian)的(de)。接着(zhe)他们发(fa)现(xian)晚(wan)期DCC与AM的(de)互作显(xian)著降低(di)，并(bing)且TGF-βRIII的(de)表达量也显(xian)著降低(di)，过(guo)表达TGF-βRIII可(ke)以恢复AM对(dui)晚(wan)期DCC的(de)生长抑制，因此，晚(wan)期DCC通(tong)过(guo)下调TGF-βRIII和降低(di)与AM的(de)互作来逃避AM诱导的(de)休(xiu)眠(mian)(mian)。

因此(ci)，该研究结(jie)果表明，肺(fei)泡巨噬细(xi)(xi)胞(bao)可以充当乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)转(zhuan)移(yi)免疫屏障，诱导(dao)(dao)并且维持播散(san)至肺(fei)部的乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)细(xi)(xi)胞(bao)处(chu)于(yu)休眠(mian)(mian)状态，转(zhuan)化生(sheng)长因子(zi)β2信号(hao)传导(dao)(dao)下调(diao)，可使癌(ai)(ai)细(xi)(xi)胞(bao)能够克服巨噬细(xi)(xi)胞(bao)产生(sheng)癌(ai)(ai)症生(sheng)长抑制作用。该研究结(jie)果为催眠(mian)(mian)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)细(xi)(xi)胞(bao)、避免乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)转(zhuan)移(yi)奠(dian)定了基(ji)础。

原始文献

Dalla, Erica et al., Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis, Cell (2024).