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2024年9月11日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院王迪教授、池哲勖研究员团队，在国际知名期刊Nature（IF：50.5）发表了题为“ Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair ”的研究性论文。该研究发现，当组织损伤时，会激活巨噬细胞进入一种“超活化”状态，在细胞膜上形成Gasdermin D（GSDMD）蛋白孔洞作为通道释放特定脂质分子——11,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）来促进组织损伤修复。揭示了巨噬细胞和肌肉干细胞（MuSC）之间由Gasdermin D（GSDMD）指导的代谢物串扰机制，为损伤或衰老组织的再生提供了治疗新见解。

早期再生微环境的建立对于组织再生至关重要。Gasdermin D（GSDMD）依赖的细胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多种损伤时会释放炎症细胞因子。在这项新的研究中，研究团队发现，巨噬细胞的GSDMD缺乏会延缓组织恢复，对局部炎症微环境或裂解性细胞焦亡过程影响不大。超活化巨噬细胞（Hyperactivated Macrophage）的代谢产物分泌组分析揭示了GSDMD的非经典代谢分泌功能。

巨噬细胞是一种分布广泛，参与炎症反应的关键免疫细胞。GSDMD作为巨噬细胞上介导炎症反应的关键因子，在抵御病原体入侵和炎症性疾病中发挥重要功能。以往的研究认为，机体遇到危险时会促使GSDMD活化,在细胞膜上打孔形成孔道并引发细胞焦亡。但是，课题组在实验中发现，在组织损伤修复过程中，巨噬细胞上形成的孔道并不都会导致细胞死亡。此时的巨噬细胞仍然保留特定功能并处于一种“超活化”状态。那么“超活化”状态的巨噬细胞是如何影响组织损伤修复的呢？该课题组猜想，巨噬细胞这种状态是否会通过GSDMD孔道主动分泌生物活性代谢物等效应因子，来影响邻近细胞或参与塑造其所处的组织微环境呢？通过对体外“超活化”巨噬细胞上清液和体内肌肉间质液进行代谢组学分析，多种筛选策略的结果都指向了同一种脂质代谢物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主动释放到损伤组织的微环境中。

进一步发现11,12-环氧二碳三烯酸(11,12-EET)是一种生物活性的促愈合的氧脂素，由过度活跃的巨噬细胞以GSDMD依赖的方式分泌。事实上，11,12-EET通过直接补充或删除其水解酶Ephx2积累加速了肌肉再生。Ephx2水平在衰老肌肉中积累。连续11,12-EET治疗可使衰老肌肉恢复活力。在机制上，11,12-EET通过调节FGF液-液相分离来放大FGF-FGFR信号，从而促进肌肉干细胞(MuSCs)的激活和增殖。这些数据描述了巨噬细胞和MuSCs之间GSDMD引导的代谢物串扰控制修复过程，这为损伤或衰老组织的再生提供了新的治疗见解。

该研究发现11,12-EET是一种具有代表性的生物活性脂质，在损伤后早期由过度激活的巨噬细胞分泌，它作为组织信使促进MuSC肌肉生成。此外，再生过程中肌肉内代谢物的不同分泌组模式，再次表明代谢相互作用是组织再生过程中的关键调节因子。系统分析这些代谢物及其在再生中的功能有助于描述促进伤口愈合的新细胞-细胞串扰。再生能力的急剧丧失通常伴随着衰老。衰老肌肉中EPHX2的积累导致其11,12-EET的水平减少。该研究表明，失调的肌内代谢物景观是导致衰老相关修复缺陷的众多因素之一，这突出了免疫-MuSC代谢物串扰在调节肌肉再生中的多效性有益作用，为改善干细胞治疗的临床结果提供了治疗见解。

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原始文献

Chi, Z., Chen, S., Yang, D. et al.  Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature (2024).