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2024年8月9日，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院Ulrich Steidl、Britta Will、Xin Gao教授團隊，在國際知名期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis的(de)論文。 研究了控(kong)制(zhi)造血干細胞（HSC）行為的(de)復(fu)雜機制(zhi)。該研究揭示了HSC調(diao)控(kong)的(de)一(yi)個新方(fang)面(mian)，突出了trogocytosis（胞啃）的(de)作用。trogocytis是一(yi)種細胞在HSC及其與巨噬細胞相互(hu)作用中交換膜物質的(de)過程(cheng)。

造血干細胞（HSC）通常從骨髓（BM）動員到血液循環中用于臨床移植。然而，單個干細胞離開骨髓的確切機制尚不清楚。研究人員確定了可動員造血干細胞池的細胞外源性和分子決定因素。研究人員發現，一部分HSC在其細胞表面顯(xian)示巨(ju)噬細胞相關標記（F4/80）。盡管功(gong)能(neng)齊全(quan)，但與缺乏巨(ju)噬細胞標志物的干細胞相比，這(zhe)些造(zao)血干細胞選擇性地保(bao)留生態位(wei)，而巨(ju)噬細胞標志物在被迫動員后會離開骨髓。HSC上的(de)巨(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)標(biao)志物可以通(tong)過胞(bao)(bao)啃作(zuo)用(yong)（trogocytosis）直(zhi)接從小(xiao)鼠和(he)人(ren)類環境中的(de)骨髓(sui)駐留巨(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)轉(zhuan)移而獲得，并由受體(ti)酪氨酸蛋白激酶C-Kit（CD117）調節(jie)。總之，這(zhe)一(yi)研究提供了概念證明(ming)，即成體(ti)干細(xi)胞(bao)(bao)利用(yong)吞(tun)噬作(zuo)用(yong)快速建(jian)立和(he)激活(huo)調節(jie)功(gong)能的(de)分子機(ji)制。

介紹：

造(zao)血干(gan)(gan)細胞(bao) （HSC） 產生所有類型(xing)(xing)的血細胞(bao)，并確保造(zao)血系統(tong)的終(zhong)生維持和(he)補充(chong)。這(zhe)些成體干(gan)(gan)細胞(bao)存在(zai)于骨(gu)髓 （BM） 中的特(te)殊微環境中，但(dan)表現出一(yi)(yi)種(zhong)獨(du)特(te)的行為，即其一(yi)(yi)小部(bu)分(fen)細胞(bao)群(qun)不斷從(cong) BM 中排出，進入血液循環——這(zhe)一(yi)(yi)過程被稱為“干(gan)(gan)細胞(bao)動(dong)員(yuan)(yuan)”。在(zai)臨(lin)床上(shang)，通(tong)過暴露于粒細胞(bao)集落刺激因(yin)子(zi) （G-CSF） 或 C-X-C 趨化(hua)因(yin)子(zi)受(shou)體 4 型(xing)(xing) （CXCR4） 拮抗劑(ji)，通(tong)過藥(yao)理學(xue)調(diao)節造(zao)血細胞(bao)因(yin)子(zi)信號傳導來(lai)強制 HSC 動(dong)員(yuan)(yuan)，從(cong)而利用(yong)這(zhe)一(yi)(yi)特(te)性。從(cong)外周血中獲取動(dong)員(yuan)(yuan)的造(zao)血干(gan)(gan)細胞(bao)用(yong)于隨后的造(zao)血干(gan)(gan)細胞(bao)移植，例如，用(yong)于治療(liao)癌癥(zheng)、自身免疫性疾(ji)病(bing)和(he)其他(ta)疾(ji)病(bing)患者(zhe)。

原理：

控(kong)制個(ge)體造(zao)血(xue)干細胞動(dong)(dong)員到(dao)血(xue)液中(zhong)(zhong)的(de)機制尚不完全清楚。此外，目(mu)前的(de)治療方案(an)在相(xiang)當大比例(li)的(de)患者中(zhong)(zhong)無法(fa)刺激(ji)足夠(gou)數(shu)量的(de) HSC 的(de) BM 流出。因(yin)此，我們分(fen)析(xi)了從小鼠分(fen)離(li)的(de) HSC 表面表達(da)的(de)蛋(dan)白質(zhi)，并研(yan)究了大多數(shu) HSC 能夠(gou)保留在 BM 中(zhong)(zhong)而(er)其(qi)他 HSC 可以被動(dong)(dong)員的(de)機制。

結果：

研究(jiu)者發現，大(da)部分(fen) HSC 在(zai)(zai)其細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表面顯示巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)相關標記物(wu)，包括 F4/80 和 CD169。我們評估(gu)了表達(da)或不表達(da)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)標志(zhi)物(wu)的(de) HSC 的(de)長期再生多(duo)譜系(xi)再繁殖(zhi)能(neng)力以(yi)及(ji)在(zai)(zai)強制(zhi)(zhi)動員或衰老時(shi)從(cong) BM 動員的(de)能(neng)力。巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)標志(zhi)物(wu)呈(cheng)遞(di)的(de)造(zao)血(xue)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)功能(neng)完全，并且大(da)部分(fen)保留在(zai)(zai) BM 中(zhong)，而(er)沒有可(ke)檢(jian)測到(dao)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)標志(zhi)物(wu)呈(cheng)遞(di)的(de)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)在(zai)(zai)強制(zhi)(zhi)動員時(shi)很容易退出 BM。利(li)用 HSC 和巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)體(ti)外(wai)共(gong)培(pei)養，我們發現 HSC 可(ke)以(yi)使用滋養細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)增多(duo) （TROGPos HSCs）——一種表面分(fen)子的(de)快速(su)而(er)活躍的(de)轉移機制(zhi)(zhi)，其中(zhong)質膜片(pian)段從(cong)一個細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)運輸到(dao)另(ling)一個細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。在(zai)(zai)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因子存在(zai)(zai)下(xia)，滋養細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)作用受損。因此，我們利(li)用遺傳(chuan)和藥理學小鼠模型，以(yi)及(ji)基于(yu)原代人(ren)類細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)測定法，來(lai)追蹤巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)膜材料如何(he)轉移到(dao)造(zao)血(xue)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)上。這些(xie)努力將受體(ti)酪(lao)氨酸激酶 C-Kit 確定為干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)增多(duo)癥(zheng)的(de)標志(zhi)物(wu)，并表明在(zai)(zai)其細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表面呈(cheng)遞(di)高 C-Kit 的(de) HSC 可(ke)以(yi)參與這種機制(zhi)(zhi)，從(cong)鄰近的(de)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)獲取 CXCR4，以(yi)增加(jia)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)在(zai)(zai)生態(tai)位(wei)中(zhong)的(de)保留。

結論：

研究(jiu)者發(fa)現了一個可(ke)(ke)定義的(de)可(ke)(ke)動員干(gan)細(xi)胞(bao)庫，并證(zheng)(zheng)明(ming)巨噬細(xi)胞(bao)的(de)膜片段(duan)轉移(yi)可(ke)(ke)以被(bei) HSC 功能(neng)(neng)化以保(bao)留(liu) BM。我們的(de)研究(jiu)提供了概念(nian)證(zheng)(zheng)明(ming)，即成體干(gan)細(xi)胞(bao)可(ke)(ke)以利(li)用(yong)滋養(yang)細(xi)胞(bao)作(zuo)用(yong)快速建立和激活功能(neng)(neng)調(diao)節(jie)分子機制。這(zhe)些發(fa)現對在臨(lin)床上(shang)開發(fa)更(geng)有效的(de) HSC 動員策略具有重(zhong)要意義，可(ke)(ke)能(neng)(neng)通過利(li)用(yong) C-Kit 的(de)藥(yao)理(li)學損傷。它們還將激發(fa)人們的(de)努力(li)，以描述造(zao)血干(gan)細(xi)胞(bao)在其他情況下使用(yong)滋養(yang)細(xi)胞(bao)增多作(zuo)用(yong)來(lai)急性獲(huo)得功能(neng)(neng)的(de)程度，以及造(zao)血系統(tong)可(ke)(ke)能(neng)(neng)在多大(da)程度上(shang)使用(yong)滋養(yang)細(xi)胞(bao)作(zuo)用(yong)介導的(de)細(xi)胞(bao)殺傷來(lai)消除有缺陷的(de)干(gan)細(xi)胞(bao)。

該研(yan)究首(shou)先(xian)檢查了HSC的(de)(de)(de)表型特征，發(fa)現一(yi)個重(zhong)要的(de)(de)(de)亞(ya)群表達F4/80，一(yi)種(zhong)典型的(de)(de)(de)巨噬細(xi)(xi)胞標志物(wu)。這(zhe)一(yi)發(fa)現表明HSC和巨噬細(xi)(xi)胞之間存(cun)在潛在的(de)(de)(de)聯系，而巨噬細(xi)(xi)胞通常與(yu)免疫功能(neng)有(you)關。研(yan)究人員繼續證明，與(yu)F4/80陰性HSC相比(bi)，F4/80+HSC的(de)(de)(de)再生能(neng)力更(geng)低。移植后(hou)受體(ti)小鼠的(de)(de)(de)嵌(qian)合體(ti)降低證明了這(zhe)一(yi)點，表明F4/80+HSC可(ke)能(neng)對造血系統的(de)(de)(de)再生沒有(you)那么(me)有(you)效的(de)(de)(de)貢獻。

進(jin)一(yi)步研(yan)究F4/80+和F4/80-HSC的(de)動(dong)員(yuan)潛(qian)力顯(xian)(xian)示出顯(xian)(xian)著差(cha)異。F4/80+造(zao)血干細胞對動(dong)員(yuan)具有抵抗力，即(ji)使在(zai)通常促進(jin)造(zao)血干細胞釋(shi)放(fang)到血液中的(de)條件下(xia)，也(ye)會留在(zai)骨(gu)髓(sui)中。這(zhe)種頑(wan)固(gu)行為在(zai)G-CSF和AMD3100（常用于臨床環境的(de)CXCR4拮抗劑）等各種動(dong)員(yuan)刺(ci)激中是一(yi)致的(de)。HSC上F4/80表達的(de)年(nian)齡(ling)相關性變化(hua)也(ye)與動(dong)員(yuan)模式相關，老年(nian)小鼠的(de)F4/80+HSC減少，動(dong)員(yuan)的(de)HSC增加。

然后，該研究(jiu)探討了HSC獲(huo)取巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)相關標(biao)志物背后的(de)機(ji)制(zhi)。利用能追蹤(zong)CD169表達(da)的(de)遺傳(chuan)模型，研究(jiu)人員發現HSC不(bu)僅可以通(tong)(tong)過(guo)(guo)細(xi)胞(bao)轉移獲(huo)得F4/80，還可以獲(huo)得CD169。這種轉移不(bu)是由于HSC本身內(nei)基因表達(da)的(de)增加造(zao)成的(de)，而是通(tong)(tong)過(guo)(guo)從鄰近巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)攝取膜物質形成的(de)。驗(yan)證實驗(yan)表明，熒光(guang)標(biao)記TdTomato可以在小鼠(shu)和人類(lei)系統中(zhong)從巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)轉移到(dao)HSC。

研(yan)究(jiu)人員深入研(yan)究(jiu)了(le)這種細胞(bao)轉移(yi)的(de)功(gong)能(neng)影響，重點研(yan)究(jiu)了(le)CXCR4的(de)作(zuo)用——CXCR4是一種對(dui)(dui)HSC在骨(gu)髓中(zhong)的(de)保留至(zhi)關(guan)重要的(de)趨(qu)化(hua)因子(zi)受(shou)體。他們觀(guan)察到F4/80+HSC在其細胞(bao)表(biao)面(mian)顯示出(chu)更高水(shui)平的(de)CXCR4，與它們對(dui)(dui)CXCR4配體CXCL12的(de)反(fan)應(ying)性(xing)增(zeng)強有(you)關(guan)。這表(biao)明，從巨噬細胞(bao)中(zhong)獲取CXCR4可能(neng)是HSC在骨(gu)髓生(sheng)態位中(zhong)保留的(de)關(guan)鍵因素。

該研究(jiu)確定(ding)了胞(bao)啃(ken)作(zuo)用是介導膜物質(zhi)從巨噬細胞(bao)轉移到(dao)HSC的機制。時間過程(cheng)分析和在較低溫度下抑制轉移的現(xian)象證(zheng)明，這個過程(cheng)很快，需要直(zhi)接的細胞(bao)接觸。肌動蛋白聚合的參(can)與，如細胞(bao)松弛(chi)素D對轉移的抑制所示，進(jin)一步支持(chi)了胞(bao)啃(ken)在這種細胞(bao)相互(hu)作(zuo)用中(zhong)的作(zuo)用。

該研(yan)究(jiu)還強(qiang)調(diao)了(le)受(shou)體酪氨(an)酸激酶(mei)C-Kit在HSC胞(bao)(bao)啃(ken)中的(de)調(diao)節作(zuo)用(yong)(yong)。干細胞(bao)(bao)因子（SCF）是C-Kit的(de)配體，它的(de)存(cun)在會損害胞(bao)(bao)啃(ken)作(zuo)用(yong)(yong)，表明C-Kit信號傳導(dao)可(ke)能會負調(diao)控這(zhe)一(yi)過程。伊馬(ma)替(ti)尼（imatinib，一(yi)種(zhong)泛酪氨(an)酸激酶(mei)抑(yi)制劑）的(de)使用(yong)(yong)進一(yi)步證實了(le)這(zhe)一(yi)點，它可(ke)以減少造血干細胞(bao)(bao)中的(de)胞(bao)(bao)啃(ken)作(zuo)用(yong)(yong)。該研(yan)究(jiu)還觀(guan)察到(dao)c-Kit表達(da)與HSC上F4/80表達(da)呈正相關，強(qiang)化(hua)了(le)c-Kit在HSC行為中的(de)調(diao)節作(zuo)用(yong)(yong)。

將這些(xie)發(fa)現(xian)擴(kuo)展到(dao)人(ren)類(lei)造血(xue)干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)，作者也觀察到(dao)巨(ju)(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)標志物(wu)的存(cun)在。特別是與(yu)動(dong)員的外(wai)周血(xue)造血(xue)干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)相(xiang)(xiang)比，骨髓來源的造血(xue)干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)的巨(ju)(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)標志物(wu)表達更高(gao)。C-Kit表達與(yu)人(ren)類(lei)HSC中巨(ju)(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)標志物(wu)存(cun)在之間(jian)的相(xiang)(xiang)關性(xing)與(yu)小鼠模(mo)型中的觀察結(jie)果相(xiang)(xiang)似(si)，強調了這些(xie)發(fa)現(xian)的轉化(hua)相(xiang)(xiang)關性(xing)。

總之，此研(yan)究全面(mian)了(le)(le)解了(le)(le)HSC和巨噬細(xi)胞(bao)之間的(de)(de)復雜相互作用(yong)，揭示了(le)(le)胞(bao)啃作用(yong)是調節(jie)HSC行(xing)為(wei)的(de)(de)關鍵機制。這項研(yan)究不僅加深了(le)(le)我們(men)對HSC生物學(xue)的(de)(de)理解，還為(wei)制定治療策略開辟(pi)了(le)(le)新的(de)(de)途徑(jing)，可能改(gai)善HSC在臨(lin)床應用(yong)如造血干細(xi)胞(bao)移(yi)植中(zhong)的(de)(de)動員。

相關研究：

2022年9月22日，Science發表題為Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality研究論文，巨噬細胞是造血干細胞HSC質量的控制者。詳情參考鏈接：巨噬細胞對造血干細胞HSC的質量控制。 在2022年9月22日發表的論文中，作者使用了我們荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes（貨號CP-005-005）氯膦酸二鈉脂質體巨噬細胞清除套裝。在2024年8月9日的這篇研究中，作者使用了巨噬細胞示蹤熒光脂質體Dil Liposomes。

原始文獻：

Xin Gao et al. Regulation of the hematopoietic stem cell pool by C-Kit–associated trogocytosis. Science 385,eadp2065(2024).