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2024年6月26日，VIB-UGent炎癥研(yan)(yan)究(jiu)中心(xin)、根特大學等單位(wei)的教授團隊，在(zai)國際知名期(qi)刊(kan)Nature（IF：50.5）發表了題(ti)為“ Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair”的研(yan)(yan)究(jiu)性論文(wen)。研(yan)(yan)究(jiu)人員揭示細胞焦(jiao)亡(wang)（pyroptosis）過程中釋放的氧化(hua)脂質（oxylipins）和代謝產物(wu)在(zai)組織(zhi)修復中的作用和相關(guan)機制。

研究亮點

-巨噬細胞(bao)發生細胞(bao)焦亡的分泌物可上調(diao)與遷移、細胞(bao)增殖和傷口愈合相關的基因特征。

-細胞焦亡分泌(mi)的氧化脂質和代謝(xie)物(wu)可(ke)協調促(cu)進體內傷口閉(bi)合。

-細胞(bao)焦亡(wang)期(qi)間(jian)，前(qian)列腺素E2（PGE2）等(deng)氧化(hua)脂(zhi)質的產生是在 caspase-1 激(ji)活的下游從頭發生的并(bing)依賴于GASDMD孔，其合成發生在細胞(bao)焦亡(wang)晚(wan)期(qi)。

-細(xi)胞(bao)焦亡(wang)代謝物與免疫(yi)細(xi)胞(bao)浸潤(run)到傷口和極化(hua)為CD301+巨噬細(xi)胞(bao)有關。

研究背景

細胞焦亡（Pyroptosis）是一種程序性細胞死亡形式，與炎癥和免疫反應有關。Gasdermin 家族蛋白Gasdermin D (GSDMD) 是胞漿蛋白復合物（稱為炎癥小體）誘導的細胞焦亡的主要執行者。一旦組裝，炎癥小體就會導致 caspase-1 介導的裂解，并通過GSDMD細胞膜孔釋放炎癥細胞因子，如白細胞介素IL-18、IL-1β和IL-1α。炎癥小體和caspase-1的激活導致細胞死亡，同時導致炎癥細胞因子IL-1β的成熟和分泌。在本研究中，使用炭疽致死毒素（LeTox）通過骨髓源性巨噬細胞（BMDM）中的NLRP1B炎癥小體誘導焦亡細胞死亡，而這種方法不會引發IL-1β或IL-1α釋放，將其表示為Pyro?1。前列(lie)腺(xian)素(su)E2（PGE2）是一種生物活性脂質(zhi)介質(zhi)，由環氧合酶(COX)酶催化花(hua)生四烯酸轉化而來(lai)。PGE2在調(diao)節疼痛、發(fa)熱和(he)炎癥(zheng)反應中(zhong)具(ju)有重要(yao)作用，并(bing)且與組織修復和(he)傷口愈合過程相關。

在感染期間觀察到細胞焦亡以限制感染擴散，并且在自身免疫性疾病、癌癥和動脈粥樣硬化等無菌炎癥病理中也觀察到細胞焦亡。抑制細胞焦亡在某些非感染性環境中也有益處。然而，僅通過中和IL-1β和IL-18等細胞因子不能消除細胞焦亡和GSDMD激活的影響，這表明存在其他因素。除了這些細胞因子之外，細胞焦亡還可以釋放在焦亡期間誘導的其他蛋白質或組成性表達。此外，炎癥小體激活可以在沒有IL-1β或IL-1α釋放的情況下發生。然而，在細胞焦亡期間還可能釋放哪些其他小分子和代謝物，以及它們對組織鄰域的影響尚不清楚。

1. 如上圖，Pyro?1上清液在小鼠全層皮膚傷口模型中，通過皮下注射能夠顯著促進傷口的閉合。組織學分析揭示，在Pyro?1處理的傷口中，細胞增殖水平增加，并且傷口床中的粒狀組織厚度減少，同時伴隨著血管再生和成纖維細胞的重新填充。
2. 通過使用阿司匹林處理的Pyro?1細胞上清液進行實驗，發現傷口愈合效果有所減弱，這表明除了PGE2之外，還有其他因子對傷口愈合有貢獻。此外，對Pyro?1上清液進行的無靶向代謝組學分析揭示了與組織修復和抗炎信號傳導相關的多種代謝物。
3. Pyro?1上(shang)清(qing)(qing)液能夠增加傷(shang)口(kou)(kou)處CD45+和(he)CD45-細(xi)胞(bao)的(de)數量，并與(yu)傷(shang)口(kou)(kou)床中(zhong)(zhong)內皮細(xi)胞(bao)和(he)肌(ji)成纖維細(xi)胞(bao)的(de)增加相(xiang)關。此外(wai)，Pyro?1上(shang)清(qing)(qing)液誘導的(de)M0巨噬細(xi)胞(bao)向CD301+表型的(de)極化，這(zhe)種極化與(yu)傷(shang)口(kou)(kou)愈(yu)合過(guo)(guo)程密切相(xiang)關。通(tong)過(guo)(guo)阻斷(duan)IL-27的(de)功能，證實了由Pyro?1上(shang)清(qing)(qing)液誘導的(de)CD301+巨噬細(xi)胞(bao)在傷(shang)口(kou)(kou)愈(yu)合中(zhong)(zhong)的(de)重(zhong)要作用。這(zhe)些結果表明(ming)焦(jiao)亡分泌物(wu)通(tong)過(guo)(guo)調節免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)的(de)遷(qian)移和(he)極化來促(cu)進傷(shang)口(kou)(kou)愈(yu)合。

原始文獻

Mehrotra, P., Maschalidi, S., Boeckaerts, L. et al. Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair. Nature 631, 207–215 (2024)..