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2024年(nian)6月(yue)12日，美國(guo)范德比爾特大學醫學中心的(de)(de) Jeffrey Rathmell 教(jiao)授團隊，在國(guo)際知名期(qi)刊Nature（IF：50.5）發(fa)表(biao)(biao)了題(ti)為“ Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的(de)(de)研究性論(lun)文。研究人員發(fa)現(xian)肥(fei)(fei)胖(pang)會選擇性地誘導(dao)腫(zhong)瘤相關巨噬細胞（TAM）表(biao)(biao)達PD-1，導(dao)致糖酵解、吞噬作(zuo)用和對T細胞的(de)(de)刺激潛能(neng)被抑(yi)制。此(ci)外，髓系特異性PD-1缺陷可以(yi)減(jian)緩腫(zhong)瘤生長(chang)，增強TAM的(de)(de)糖酵解和抗原呈遞(di)能(neng)力。這些發(fa)現(xian)表(biao)(biao)明，肥(fei)(fei)胖(pang)相關的(de)(de)代(dai)謝(xie)和炎癥信號會誘導(dao)TAM表(biao)(biao)達PD-1，損(sun)害腫(zhong)瘤免疫監(jian)視。

在小鼠(shu)(shu)模型中，與正常小鼠(shu)(shu)相比(bi)，從肥(fei)胖小鼠(shu)(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤組織中分離出來的(de)(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)存(cun)在顯著(zhu)差(cha)異。雖然PD-1是一種通常被認為作用(yong)于T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)免疫(yi)治療靶點，但研(yan)究(jiu)(jiu)團隊意外地發現，肥(fei)胖小鼠(shu)(shu)腫瘤中的(de)(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)表達更高水平的(de)(de)(de)(de)(de)PD-1，并且PD-1直接作用(yong)于巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)以抑制其功能。與此同時，研(yan)究(jiu)(jiu)團隊還在人類腎癌患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤樣本中發現了表達PD-1的(de)(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)，而在減肥(fei)前后(hou)（體重(zhong)變化±10%）的(de)(de)(de)(de)(de)子(zi)宮(gong)癌患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤活檢中，他們發現腫瘤相關巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)（TAM）上PD-1的(de)(de)(de)(de)(de)表達在體重(zhong)減輕后(hou)下(xia)降。

肥(fei)胖患(huan)者腫瘤內富含(han)表達PD-1的(de)(de)巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)，這(zhe)(zhe)為“肥(fei)胖悖論”提供了一(yi)種(zhong)科學解釋：PD-1表達增(zeng)多抑(yi)制了巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)監控(kong)功(gong)能，繼而(er)阻(zu)礙了殺傷性(xing)T細(xi)胞(bao)的(de)(de)活(huo)性(xing)，促進了腫瘤生長，提高(gao)了肥(fei)胖者的(de)(de)癌癥風險(xian)。然而(er)，針對PD-1的(de)(de)免疫療法通過阻(zu)斷(duan)這(zhe)(zhe)一(yi)途徑，理(li)論上(shang)能激活(huo)這(zhe)(zhe)些(xie)巨噬(shi)(shi)細(xi)胞(bao)，提高(gao)治療響應率。

基于上述這些發(fa)現，研究團隊在(zai)小鼠模型中(zhong)使(shi)用(yong)免(mian)疫治療(liao)藥物(wu)以(yi)阻斷PD-1，并增加了腫瘤相關巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)（TAM）的活性，包括它(ta)們刺激T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的能力。在(zai)此之前，癌(ai)癥免(mian)疫療(liao)法研究主(zhu)要集中(zhong)在(zai)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)上，因為它(ta)們可以(yi)直接殺(sha)死癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的免(mian)疫細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，但忽略(lve)了巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)在(zai)影響T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)功能方面(mian)發(fa)揮的重(zhong)要作用(yong)。

總之，該研(yan)究(jiu)表明，肥(fei)胖(pang)相關的代謝信(xin)號和(he)(he)炎癥信(xin)號導(dao)致腫瘤相關巨噬(shi)細胞(bao)（TAM）誘導(dao)PD-1表達，增加了癌癥風險(xian)，進而驅動TAM特異性負反(fan)饋機(ji)制，損害腫瘤免(mian)(mian)疫(yi)監(jian)視。這(zhe)一發現(xian)有助(zhu)于(yu)解釋肥(fei)胖(pang)增加癌癥風險(xian)的分子機(ji)制，并改善靶向PD-1的免(mian)(mian)疫(yi)療法的治療反(fan)應，為改善免(mian)(mian)疫(yi)治療效(xiao)果和(he)(he)精準識別(bie)最適(shi)宜(yi)治療人群開辟了新的研(yan)究(jiu)方(fang)向！但也意外(wai)地為肥(fei)胖(pang)患者使用PD-1免(mian)(mian)疫(yi)療法提供了更積極的治療前景。

原始文獻

Bader, J.E., Wolf, M.M., Lupica-Tondo, G.L. et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07529-3.