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2024年6月27日，波士顿儿童医院神经生物学(xue)中(zhong)心的(de)(de)(de)Beth Stevens团队(dui)的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)人员，在(zai)国际(ji)知名期刊Cell（IF：45.5）发表了题(ti)为“ Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain”的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)性论(lun)文(wen)。研究(jiu)(jiu)人员发现(xian)小胶质细胞来源(yuan)的(de)(de)(de)C1q通过整合到神经元核糖核蛋(dan)白(bai)（RNP）复(fu)合物中(zhong)，以相分离方式调节特(te)定mRNA的(de)(de)(de)翻译，影响衰老大(da)脑的(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)稳态和认(ren)知功能(neng)。

小胶质细胞(bao)(bao)(bao)在中(zhong)枢神经系统(tong)（CNS）中(zhong)的(de)(de)作用(yong)越来(lai)(lai)越被认为是(shi)维持大(da)(da)脑(nao)(nao)健康和(he)功能的(de)(de)关(guan)键(jian)(jian)。作为大(da)(da)脑(nao)(nao)中(zhong)的(de)(de)常驻巨(ju)噬(shi)细胞(bao)(bao)(bao)，小胶质细胞(bao)(bao)(bao)参与了许多过(guo)程，包括免疫监测、突(tu)触(chu)修剪和(he)对损伤或疾病的(de)(de)反应(ying)。神经免疫相(xiang)互作用(yong)介(jie)导细胞(bao)(bao)(bao)间(jian)通讯(xun)，是(shi)大(da)(da)脑(nao)(nao)关(guan)键(jian)(jian)功能的(de)(de)基础。小胶质细胞(bao)(bao)(bao)是(shi)中(zhong)枢神经系统(tong)中(zhong)的(de)(de)巨(ju)噬(shi)细胞(bao)(bao)(bao)，通过(guo)直接的(de)(de)物(wu)理相(xiang)互作用(yong)和(he)分(fen)子(zi)的(de)(de)分(fen)泌来(lai)(lai)调(diao)节大(da)(da)脑(nao)(nao)。一种这样的(de)(de)分(fen)泌因子(zi)，补(bu)体蛋(dan)白C1q，在发育和(he)疾病模型中(zhong)都有(you)助于补(bu)体介(jie)导的(de)(de)突(tu)触(chu)消除，但(dan)大(da)(da)脑(nao)(nao)C1q蛋(dan)白水平(ping)在整个(ge)衰老过(guo)程中(zhong)显著增加。

C1q作为经(jing)典补(bu)(bu)(bu)体(ti)途(tu)径(jing)的(de)启动分子，可(ke)(ke)介导发(fa)育和(he)疾病相关的(de)突(tu)触修(xiu)剪。有意思的(de)是，在(zai)衰老(lao)的(de)人类(lei)和(he)啮齿动物(wu)大脑中(zhong)，C1q蛋白(bai)水(shui)平显著(zhu)上调，而(er)其他(ta)补(bu)(bu)(bu)体(ti)蛋白(bai)则保(bao)持较低水(shui)平，表明C1q可(ke)(ke)能(neng)存在(zai)不通(tong)过经(jing)典补(bu)(bu)(bu)体(ti)途(tu)径(jing)、且年龄依赖性的(de)功(gong)能(neng)。在(zai)衰老(lao)过程中(zhong)，C1q累积在(zai)整(zheng)个大脑实质(zhi)、突(tu)触和(he)GABA能(neng)中(zhong)间(jian)神经(jing)元(yuan)。C1q缺(que)失的(de)小鼠（C1qKO）海马脑区中(zhong)突(tu)触可(ke)(ke)塑(su)性增强，并改(gai)善认知和(he)记忆(yi)衰退，但敲除C1q增强可(ke)(ke)塑(su)性并不通(tong)过补(bu)(bu)(bu)体(ti)途(tu)径(jing)介导的(de)突(tu)触修(xiu)剪。在(zai)衰老(lao)动物(wu)的(de)皮质(zhi)中(zhong)发(fa)现，C1q分布在(zai)神经(jing)元(yuan)突(tu)触末端、轴突(tu)和(he)树突(tu)内，提示C1q的(de)年龄依赖性的(de)功(gong)能(neng)可(ke)(ke)能(neng)通(tong)过神经(jing)元(yuan)介导。

在发(fa)育期（5天）、成(cheng)年(nian)(nian)期（2-3个月）和老(lao)(lao)年(nian)(nian)期（1年(nian)(nian)）的(de)小鼠(shu)中分(fen)离突触体，用(yong)C1q抗体免疫沉(chen)淀（C1q-IP）后进行(xing)质谱分(fen)析，发(fa)现(xian)(xian)C1q蛋白(bai)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)在衰(shuai)老(lao)(lao)过(guo)程中发(fa)生了(le)显著(zhu)变(bian)化，具体表现(xian)(xian)为(wei)，在发(fa)育过(guo)程中C1q主(zhu)要与细胞(bao)(bao)外的(de)功能(neng)蛋白(bai)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)，而在衰(shuai)老(lao)(lao)过(guo)程C1q主(zhu)要与细胞(bao)(bao)内的(de)活性蛋白(bai)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)。进一步(bu)实验(yan)发(fa)现(xian)(xian)，C1q富(fu)集在核(he)糖(tang)(tang)体，并与核(he)糖(tang)(tang)体蛋白(bai)RPL10a相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)。免疫荧(ying)光(guang)(guang)发(fa)现(xian)(xian)神(shen)(shen)经元(yuan)胞(bao)(bao)体内有明(ming)显的(de)点状C1q信号(hao)，并且，C1q信号(hao)以(yi)衰(shuai)老(lao)(lao)依赖的(de)方式，更多地定位于神(shen)(shen)经元(yuan)。使用(yong)神(shen)(shen)经元(yuan)荧(ying)光(guang)(guang)标记核(he)糖(tang)(tang)体的(de)小鼠(shu)，检测神(shen)(shen)经元(yuan)内C1q与RNP复合(he)物(wu)的(de)相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)，发(fa)现(xian)(xian)C1q信号(hao)与神(shen)(shen)经元(yuan)RNP复合(he)物(wu)共定位。

这(zhei)些(xie)发现的(de)意(yi)义在于，作者揭示了(le)一种新的(de)，小胶质细胞来源(yuan)的(de)C1q影(ying)响(xiang)(xiang)神经(jing)元功能的(de)机(ji)制。通过整合(he)到(dao)RNP复合(he)物中，C1q可(ke)能能够调节特定mRNA的(de)翻译(yi)，从而影(ying)响(xiang)(xiang)对神经(jing)元健康(kang)和可(ke)塑性(xing)至关(guan)重要的(de)蛋(dan)白质的(de)产生(sheng)。这(zhei)可(ke)能对理(li)解与年(nian)龄相(xiang)关(guan)的(de)认知能力下降(jiang)和神经(jing)退行性(xing)疾病有意(yi)义，因为在这(zhei)些(xie)疾病中经(jing)常观察到(dao)蛋(dan)白质稳态的(de)破坏(huai)。

总之(zhi)，这(zhei)项研(yan)究的(de)(de)(de)发现描(miao)绘了小胶质细胞(bao)和神(shen)经元(yuan)之(zhi)间动态相(xiang)互作用的(de)(de)(de)画面，其(qi)中C1q是(shi)免疫系统(tong)和神(shen)经元(yuan)系统(tong)之(zhi)间的(de)(de)(de)桥梁。C1q在(zai)神(shen)经元(yuan)RNP复合物(wu)中的(de)(de)(de)年龄(ling)依赖(lai)性积累及其(qi)对蛋白(bai)质稳态的(de)(de)(de)影响突出(chu)了小胶质细胞(bao)在(zai)一生中影响神(shen)经元(yuan)健(jian)康和功能的(de)(de)(de)潜(qian)力(li)。这(zhei)些(xie)见解(jie)为理解(jie)和潜(qian)在(zai)干预与年龄(ling)相(xiang)关的(de)(de)(de)认知能力(li)下降和神(shen)经退行性疾病开辟了新的(de)(de)(de)途径。

原始文献

Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain, Cell (2024).