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2024年6月5日(ri)，弗朗西(xi)斯(si)-克(ke)里克(ke)研究所(suo)、伦敦大学学院和帝国理工学院的(de)(de)(de)研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：64.8）发(fa)(fa)(fa)表(biao)了题为(wei)“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的(de)(de)(de)研究性论文。研究人员发(fa)(fa)(fa)现与炎(yan)性疾病(bing)(bing)相(xiang)关的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因区(qu)段（chr21q22）如何通过ETS2基(ji)(ji)因调控人类炎(yan)症性巨噬(shi)细胞的(de)(de)(de)活(huo)性，参与疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)发(fa)(fa)(fa)生发(fa)(fa)(fa)展，并(bing)阐(chan)明和验(yan)证了ETS2基(ji)(ji)因及其(qi)调控基(ji)(ji)因的(de)(de)(de)空间表(biao)达(da)模式与疾病(bing)(bing)机制(zhi)之(zhi)间的(de)(de)(de)联(lian)系，为(wei)未来的(de)(de)(de)药物开(kai)发(fa)(fa)(fa)提供(gong)了新的(de)(de)(de)靶(ba)点。这(zhei)项研究对于理解炎(yan)症性疾病(bing)(bing)的(de)(de)(de)分子机制(zhi)以(yi)及开(kai)发(fa)(fa)(fa)新的(de)(de)(de)治疗方法(fa)具有重要意义。

染(ran)色体(ti)21q22上的(de)(de)一个(ge)间区区域（chr21q22）与五(wu)种(zhong)炎症性疾(ji)病(bing)有关(guan)，这个(ge)区域因为缺乏编码(ma)基因，最初(chu)被认为是“基因沙漠”，但(dan)常(chang)常(chang)包含基因组(zu)关(guan)联研(yan)究（GWASs）的(de)(de)显著(zhu)位(wei)(wei)点。为了探索共(gong)同的(de)(de)疾(ji)病(bing)机制，研(yan)究者们进行了共(gong)定位(wei)(wei)分(fen)析，并确认了每种(zhong)疾(ji)病(bing)的(de)(de)遗传(chuan)基础是相同的(de)(de)，这意味着存在一个(ge)或多个(ge)共(gong)同的(de)(de)因果变异(yi)，以及一个(ge)共(gong)享的(de)(de)分(fen)子(zi)效应。

由于(yu)这些异(yi)质(zhi)性(xing)疾病都是免(mian)疫(yi)介导的(de)(de)，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)们(men)推断这个(ge)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)必(bi)须包含一个(ge)在免(mian)疫(yi)细胞(bao)中(zhong)发(fa)(fa)挥作用的(de)(de)远端(duan)增(zeng)强子(zi)(zi)。通过分析H3K27ac染色(se)质(zhi)免(mian)疫(yi)沉淀(dian)测序（ChIP-seq）数(shu)据，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)们(men)在这个(ge)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)鉴定了(le)一个(ge)单核(he)细胞(bao)/巨噬细胞(bao)特异(yi)性(xing)的(de)(de)增(zeng)强子(zi)(zi)。研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)们(men)接下(xia)来试图确(que)定这个(ge)增(zeng)强子(zi)(zi)调控的(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)。虽然(ran)相关(guan)的(de)(de)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)没有(you)编码基(ji)因(yin)(yin)，但之(zhi)前的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)已经突出了(le)几个(ge)附(fu)近的(de)(de)候选基(ji)因(yin)(yin)，包括PSMG1、BRWD1和ETS2。利(li)用人类单核(he)细胞(bao)的(de)(de)启动子(zi)(zi)捕获(huo)Hi-C和表(biao)达(da)定量(liang)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)（eQTL）数(shu)据，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)们(men)发(fa)(fa)现(xian)(xian)疾病相关(guan)的(de)(de)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)与ETS2的(de)(de)启动子(zi)(zi)有(you)物理交互，并且(qie)风险等位(wei)(wei)(wei)(wei)基(ji)因(yin)(yin)与ETS2表(biao)达(da)升高有(you)关(guan)。通过CRISPR-Cas9技(ji)术(shu)删除chr21q22增(zeng)强子(zi)(zi)区(qu)域(yu)后，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)(zhe)们(men)发(fa)(fa)现(xian)(xian)单核(he)细胞(bao)在受到(dao)炎症(zheng)配体(ti)刺激时(shi)，ETS2的(de)(de)上调表(biao)达(da)显著减少(shao)，证实了(le)这一多效性(xing)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)(dian)(dian)包含一个(ge)远端(duan)的(de)(de)ETS2增(zeng)强子(zi)(zi)。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

为了(le)(le)更(geng)(geng)好地描述这(zhei)种反应(ying)，研究(jiu)者们进(jin)行了(le)(le)RNA测序，并重新审视了(le)(le)需要ETS2的炎(yan)症(zheng)通(tong)路。值(zhi)得注意(yi)的是(shi)，所(suo)有(you)这(zhei)些通(tong)路——包(bao)括巨噬细(xi)(xi)胞激活、细(xi)(xi)胞因(yin)子(zi)产生、ROS产生、吞噬作用和迁移——都(dou)以剂量依赖的方式被ETS2过(guo)表达诱导，当转染(ran)更(geng)(geng)多(duo)的ETS2 mRNA时，每个途(tu)径的富集(ji)程(cheng)度都(dou)更(geng)(geng)大。这(zhei)表明ETS2在人类(lei)巨噬细(xi)(xi)胞中既(ji)是(shi)炎(yan)症(zheng)反应(ying)的必要条(tiao)(tiao)件，也是(shi)充分条(tiao)(tiao)件，它是(shi)效(xiao)应(ying)器功能的核心调节因(yin)子(zi)，其失调与疾病直接相关(guan)。

原始文献

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, .