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2024年6月5日，弗朗(lang)西斯-克里克研(yan)究所、伦敦大(da)学学院和帝国(guo)理工学院的(de)(de)研(yan)究人员，在国(guo)际知名期(qi)刊Nature（IF：64.8）发(fa)(fa)表(biao)(biao)了题为“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的(de)(de)研(yan)究性论文。研(yan)究人员发(fa)(fa)现与(yu)炎性疾病(bing)相关的(de)(de)基(ji)因(yin)区段（chr21q22）如(ru)何通(tong)过ETS2基(ji)因(yin)调(diao)控(kong)(kong)人类炎症性巨噬细胞(bao)的(de)(de)活性，参与(yu)疾病(bing)的(de)(de)发(fa)(fa)生发(fa)(fa)展，并阐明和验证了ETS2基(ji)因(yin)及(ji)其调(diao)控(kong)(kong)基(ji)因(yin)的(de)(de)空间表(biao)(biao)达模(mo)式与(yu)疾病(bing)机制(zhi)之间的(de)(de)联系，为未来的(de)(de)药物(wu)开发(fa)(fa)提供(gong)了新的(de)(de)靶点。这项(xiang)研(yan)究对(dui)于理解炎症性疾病(bing)的(de)(de)分(fen)子(zi)机制(zhi)以及(ji)开发(fa)(fa)新的(de)(de)治疗(liao)方法(fa)具有重要意义。

染色体21q22上的(de)一个(ge)间区区域（chr21q22）与五种炎症性疾病(bing)有关(guan)，这(zhei)个(ge)区域因(yin)(yin)为(wei)(wei)缺乏编(bian)码基因(yin)(yin)，最(zui)初被认为(wei)(wei)是“基因(yin)(yin)沙漠”，但常(chang)常(chang)包含基因(yin)(yin)组关(guan)联研(yan)究（GWASs）的(de)显(xian)著(zhu)位点。为(wei)(wei)了(le)探索共同的(de)疾病(bing)机制，研(yan)究者们进行了(le)共定位分析，并确认了(le)每种疾病(bing)的(de)遗传基础是相同的(de)，这(zhei)意味着存在一个(ge)或多个(ge)共同的(de)因(yin)(yin)果变异，以及一个(ge)共享的(de)分子(zi)效应。

由(you)于这(zhei)(zhei)些异(yi)质性疾(ji)(ji)病都(dou)是免疫介导的(de)(de)(de)，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)们(men)推断这(zhei)(zhei)个(ge)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)必须包含一(yi)个(ge)在免疫细胞(bao)中发挥作用的(de)(de)(de)远端增(zeng)强(qiang)(qiang)子。通过(guo)(guo)分析H3K27ac染色质免疫沉淀测(ce)序（ChIP-seq）数据，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)们(men)在这(zhei)(zhei)个(ge)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)鉴定了一(yi)个(ge)单(dan)(dan)核(he)细胞(bao)/巨噬细胞(bao)特(te)异(yi)性的(de)(de)(de)增(zeng)强(qiang)(qiang)子。研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)们(men)接下来试图确定这(zhei)(zhei)个(ge)增(zeng)强(qiang)(qiang)子调控的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)。虽然相关的(de)(de)(de)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)没有(you)编(bian)码(ma)基(ji)因(yin)，但之前的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)已经(jing)突出了几个(ge)附近的(de)(de)(de)候选基(ji)因(yin)，包括(kuo)PSMG1、BRWD1和ETS2。利用人类单(dan)(dan)核(he)细胞(bao)的(de)(de)(de)启(qi)动子捕获Hi-C和表(biao)达(da)(da)定量位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)（eQTL）数据，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)们(men)发现疾(ji)(ji)病相关的(de)(de)(de)位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)与ETS2的(de)(de)(de)启(qi)动子有(you)物(wu)理交互(hu)，并且风(feng)险等位(wei)(wei)(wei)(wei)基(ji)因(yin)与ETS2表(biao)达(da)(da)升高有(you)关。通过(guo)(guo)CRISPR-Cas9技术删除chr21q22增(zeng)强(qiang)(qiang)子区域后，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)们(men)发现单(dan)(dan)核(he)细胞(bao)在受(shou)到(dao)炎症配体刺激时，ETS2的(de)(de)(de)上调表(biao)达(da)(da)显著(zhu)减少(shao)，证(zheng)实了这(zhei)(zhei)一(yi)多效性位(wei)(wei)(wei)(wei)点(dian)包含一(yi)个(ge)远端的(de)(de)(de)ETS2增(zeng)强(qiang)(qiang)子。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

为了更(geng)(geng)好(hao)地(di)描述(shu)这(zhei)种反(fan)应，研究者们进(jin)行了RNA测(ce)序，并重(zhong)新审视了需要ETS2的(de)(de)炎症通路(lu)。值得注意的(de)(de)是(shi)，所有这(zhei)些通路(lu)——包括巨噬细胞激(ji)活、细胞因(yin)(yin)子产生(sheng)、ROS产生(sheng)、吞噬作(zuo)用和迁移——都以(yi)剂(ji)量依赖的(de)(de)方式被(bei)ETS2过(guo)表(biao)达诱导，当转染更(geng)(geng)多的(de)(de)ETS2 mRNA时，每个途径的(de)(de)富集程度都更(geng)(geng)大(da)。这(zhei)表(biao)明ETS2在人类巨噬细胞中既(ji)是(shi)炎症反(fan)应的(de)(de)必(bi)要条件(jian)(jian)，也是(shi)充分条件(jian)(jian)，它(ta)是(shi)效应器(qi)功能的(de)(de)核心调(diao)节因(yin)(yin)子，其失调(diao)与疾病(bing)直接相关。

原始文献

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, .