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2024年10月23日，美國格拉斯頓學院Michael Alexanian及其團隊，在國際知名期刊Nature（IF：50.5）發表了題為“  Chromatin Remodeling Drives Immune Cell–Fibroblast Communication in Heart Failure”的(de)(de)(de)(de)研究(jiu)性(xing)(xing)論文。該研究(jiu)發現，在(zai)(zai)浸(jin)潤的(de)(de)(de)(de)Cx3cr1+巨噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)，條件刪除轉錄共激(ji)活因子(zi)Brd4可改(gai)善小鼠心(xin)(xin)力(li)衰竭，并顯著(zhu)降低成纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)激(ji)活。在(zai)(zai)Cx3cr1+細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)單細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)染色(se)質可及(ji)性(xing)(xing)和(he)BRD4占用(yong)分(fen)析發現了(le)的(de)(de)(de)(de)IL-1β附近的(de)(de)(de)(de)一(yi)個大增(zeng)強子(zi)，以(yi)及(ji)一(yi)系(xi)列基(ji)于crispr的(de)(de)(de)(de)缺失(shi)揭示了(le)控(kong)制(zhi)IL-1β表達(da)(da)的(de)(de)(de)(de)精確的(de)(de)(de)(de)應(ying)力(li)依賴性(xing)(xing)調節(jie)元(yuan)件。分(fen)泌的(de)(de)(de)(de)IL-1β激(ji)活了(le)轉錄因子(zi)MEOX1附近的(de)(de)(de)(de)成纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)依賴性(xing)(xing)(也稱為p65)增(zeng)強子(zi)，導(dao)致人類(lei)心(xin)(xin)臟成纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)纖維(wei)(wei)化(hua)反應(ying)。在(zai)(zai)體內，抗體介導(dao)的(de)(de)(de)(de)IL-1β中(zhong)(zhong)和(he)可改(gai)善心(xin)(xin)力(li)衰竭患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)心(xin)(xin)功能和(he)組織(zhi)纖維(wei)(wei)化(hua)。在(zai)(zai)Cx3cr1+細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)(zhong)，系(xi)統性(xing)(xing)IL-1β抑制(zhi)或(huo)靶向IL-1β缺失(shi)可阻(zu)止(zhi)應(ying)激(ji)誘導(dao)的(de)(de)(de)(de)Meox1表達(da)(da)和(he)成纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)激(ji)活。通過IL-1β闡明特(te)定免疫細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)亞(ya)群和(he)成纖維(wei)(wei)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)之間(jian)brd4依賴的(de)(de)(de)(de)串導(dao)，揭示了(le)炎癥如何驅動(dong)促纖維(wei)(wei)化(hua)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)狀態，并支持在(zai)(zai)心(xin)(xin)臟病和(he)其他以(yi)組織(zhi)重塑為特(te)征(zheng)的(de)(de)(de)(de)慢性(xing)(xing)炎癥疾病中(zhong)(zhong)調節(jie)這(zhe)一(yi)過程的(de)(de)(de)(de)策略。

科學家們早就知道(dao)，炎(yan)癥和(he)(he)纖(xian)維(wei)化(hua)會在病變器官(guan)和(he)(he)正常(chang)衰老過(guo)程中同時(shi)發(fa)(fa)生，心(xin)(xin)臟(zang)、肝臟(zang)、腎(shen)臟(zang)和(he)(he)肺臟(zang)的纖(xian)維(wei)化(hua)會導致器官(guan)不(bu)健(jian)康的變厚(hou)和(he)(he)硬化(hua)，從而妨(fang)礙其(qi)正常(chang)功能(neng)的發(fa)(fa)揮(hui)并(bing)引(yin)起器官(guan)衰竭；然而炎(yan)癥所發(fa)(fa)揮(hui)的確切作用(yong)，以及其(qi)是如何(he)直接引(yin)起纖(xian)維(wei)化(hua)的，目前研究(jiu)人(ren)員(yuan)并(bing)不(bu)是非常(chang)清楚。這(zhe)項(xiang)最新研究(jiu)中，研究(jiu)人(ren)員(yuan)利(li)用(yong)小鼠來追蹤除了成纖(xian)維(wei)細胞外，免(mian)疫細胞是如何(he)在心(xin)(xin)臟(zang)病中發(fa)(fa)生改變，隨后他們利(li)用(yong)名(ming)為BET抑制劑的藥(yao)物來處理小鼠，此前研究(jiu)人(ren)員(yuan)發(fa)(fa)現這(zhe)種(zhong)藥(yao)物能(neng)預防(fang)動物機體的纖(xian)維(wei)化(hua)，但卻(que)對其(qi)它組織會產生很(hen)多(duo)副作用(yong)，研究(jiu)人(ren)員(yuan)旨在解(jie)析(xi)心(xin)(xin)臟(zang)病被(bei)治療時(shi)細胞會發(fa)(fa)生什么變化(hua)，并(bing)利(li)用(yong)相關(guan)研究(jiu)結果開(kai)發(fa)(fa)適用(yong)于(yu)人(ren)類的更(geng)多(duo)靶向性(xing)療法(fa)。

作者利用單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)RNA測序技術，探討了壓力(li)(li)過(guo)(guo)載誘(you)導的(de)(de)心(xin)力(li)(li)衰竭(jie)過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)，不同心(xin)臟(zang)細(xi)(xi)胞(bao)類型的(de)(de)轉錄(lu)動(dong)態變(bian)化(hua)，以及BET受(shou)體抑制(zhi)劑JQ1的(de)(de)保護作用。纖維細(xi)(xi)胞(bao)和髓樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)表(biao)現(xian)出最強的(de)(de)轉錄(lu)響應，與心(xin)功(gong)能變(bian)化(hua)高度相關。髓樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)存在一個亞群，表(biao)達細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)(yin)子(zi)(zi)、趨(qu)化(hua)因(yin)(yin)子(zi)(zi)等促炎基因(yin)(yin)，并(bing)且這些基因(yin)(yin)在心(xin)力(li)(li)衰竭(jie)時(shi)上調，JQ1處(chu)理(li)后下(xia)調。細(xi)(xi)胞(bao)亞群分析(xi)發現(xian)，JQ1抑制(zhi)了來(lai)源于循(xun)環的(de)(de)單(dan)核細(xi)(xi)胞(bao)衍生(sheng)(sheng)的(de)(de)巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)，而(er)對(dui)組織(zhi)固有(you)性巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)無影響。JQ1處(chu)理(li)可下(xia)調髓樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)與炎癥(zheng)調節相關的(de)(de)基因(yin)(yin)，如細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)(yin)子(zi)(zi)和趨(qu)化(hua)因(yin)(yin)子(zi)(zi)的(de)(de)生(sheng)(sheng)成及巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)激活等。總(zong)之，該(gai)研究從單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)水平揭示心(xin)力(li)(li)衰竭(jie)發生(sheng)(sheng)過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)不同心(xin)臟(zang)細(xi)(xi)群的(de)(de)轉錄(lu)動(dong)態變(bian)化(hua)，并(bing)發現(xian)BET抑制(zhi)劑JQ1通(tong)過(guo)(guo)調控促炎性髓樣(yang)細(xi)(xi)胞(bao)亞群發揮心(xin)臟(zang)保護作用

巨噬(shi)細胞(bao)是一(yi)種在(zai)(zai)誘發(fa)(fa)(fa)(fa)炎(yan)癥方面扮演著中(zhong)樞性(xing)角(jiao)色的(de)(de)關鍵(jian)免疫細胞(bao)。早(zao)在(zai)(zai)2021年，研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)員發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)，在(zai)(zai)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細胞(bao)中(zhong)，開(kai)(kai)(kai)啟(qi)名(ming)為MEOX1的(de)(de)基因(yin)就能(neng)通過激(ji)活細胞(bao)來誘發(fa)(fa)(fa)(fa)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)發(fa)(fa)(fa)(fa)生，然(ran)而(er)，科研(yan)(yan)人(ren)員并(bing)不(bu)知道成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細胞(bao)是如(ru)何感知心(xin)臟中(zhong)的(de)(de)壓力(li)從而(er)被激(ji)活的(de)(de)。這(zhe)項研(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)，研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)員發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)，當(dang)心(xin)臟處于疾病(bing)狀態時(shi)，調節性(xing)基因(yin)Brd4就會在(zai)(zai)巨噬(shi)細胞(bao)中(zhong)被開(kai)(kai)(kai)啟(qi)，從而(er)就會促使免疫細胞(bao)產生信號分(fen)子IL-1β，當(dang)其與鄰(lin)近成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細胞(bao)發(fa)(fa)(fa)(fa)生相(xiang)互作用時(shi)，IL-1β蛋白(bai)就會激(ji)活成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細胞(bao)中(zhong)的(de)(de)“主開(kai)(kai)(kai)關”MEOX1，如(ru)今研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)員已(yi)經將其與纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)過程(cheng)(cheng)聯系了(le)起來。研(yan)(yan)究(jiu)者Padmanabhan說道，我(wo)們(men)能(neng)夠準確闡明巨噬(shi)細胞(bao)中(zhong)炎(yan)性(xing)發(fa)(fa)(fa)(fa)生的(de)(de)位(wei)置以及其是如(ru)何影響纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)過程(cheng)(cheng)的(de)(de)，理解整個事件鏈或能(neng)幫(bang)助我(wo)們(men)從多個角(jiao)度更早(zao)地(di)干預這(zhe)一(yi)過程(cheng)(cheng)并(bing)尋(xun)找更好地(di)方法來預防患(huan)者機體(ti)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)的(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)生。實際上，研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)員通過對小鼠進行(xing)研(yan)(yan)究(jiu)后(hou)發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)，阻斷包括Brd4和IL-1β的(de)(de)巨噬(shi)細胞(bao)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)通路中(zhong)的(de)(de)不(bu)同步驟(zou)或能(neng)幫(bang)助減緩患(huan)心(xin)臟病(bing)動物(wu)機體(ti)的(de)(de)心(xin)臟纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)發(fa)(fa)(fa)(fa)生。

此外(wai)，由(you)于IL-1β在驅動(dong)全(quan)身炎癥發生(sheng)中(zhong)還(huan)扮演著其它(ta)角色，如今研究人(ren)員(yuan)已經開發出了能(neng)阻(zu)斷(duan)多種疾病中(zhong)IL-1β活性的(de)藥物，包括癌癥、類風濕性關(guan)節炎和糖尿病等，但要確定是(shi)否這些藥物會影響心臟或(huo)其它(ta)器官中(zhong)的(de)纖維化(hua)(hua)，或(huo)許還(huan)需要后(hou)期(qi)研究人(ren)員(yuan)進行其它(ta)的(de)研究。最后(hou)研究者表示，如今我們知道了所參與的(de)信號通路，這或(huo)許就能(neng)幫助我們開發出靶向性藥物來(lai)阻(zu)斷(duan)纖維化(hua)(hua)發生(sheng)，同時(shi)還(huan)能(neng)阻(zu)斷(duan)免疫系統(tong)的(de)積(ji)極性效應，比(bi)如抵(di)御感染(ran)等。

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原始文獻

Alexanian, M., Padmanabhan, A., Nishino, T. et al. Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure. Nature (2024).