中文亚洲成a人片在线观看_亚洲精品乱码久久久久久按摩_特级av毛片免费观看_欧美性猛交xxxx乱大交蜜桃

2024年5月15日，美國斯坦福大(da)學醫學院的(de)(de)Crystal Mackall教授團隊，在國際知名期(qi)刊Nature（IF：64.8）發表(biao)(biao)了題為“ Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity”的(de)(de)研究性(xing)(xing)論文(wen)。作者發現(xian)Anti-CD47抗(kang)(kang)體(ti)與表(biao)(biao)達47E的(de)(de)治療(liao)性(xing)(xing)T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)共治療(liao)，可以(yi)保護T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)免受巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)吞噬，并誘導TME內巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)大(da)量和持續流(liu)入，表(biao)(biao)現(xian)出了很強(qiang)的(de)(de)抗(kang)(kang)腫(zhong)瘤協(xie)同(tong)作用(yong)。作者的(de)(de)數(shu)據表(biao)(biao)明，Anti-CD47抗(kang)(kang)體(ti)與表(biao)(biao)達47E的(de)(de)CAR T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)共治療(liao)是一(yi)個非(fei)常有希望的(de)(de)前景(jing)，可以(yi)增強(qiang)CAR T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)療(liao)法的(de)(de)效力，特別是在實體(ti)癌中。

SIRPα全稱為signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一個成員，于20世紀90年代末被鑒定出，表達在髓細胞上，包括所有類型的巨噬細胞。CD47與SIRPα的相互作用在1999年首次被發現，之后大量研究證實，CD47在正常細胞表面廣泛表達，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”的信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。而癌細胞也學會了這一機制：在表面過量表達CD47，使巨噬細胞把它們當作“正常細胞”，從而逃避巨噬細胞介導的吞噬攻擊。CD47是一(yi)種廣泛表(biao)(biao)達(da)(da)的(de)跨(kua)膜糖蛋白(bai)，也稱為整聯(lian)蛋白(bai)相關蛋白(bai)（IAP），分子量52 kDa。該蛋白(bai)具(ju)有免疫球蛋白(bai)可(ke)變的(de)N端結構(gou)(gou)域(yu)、5個跨(kua)膜結構(gou)(gou)域(yu)和一(yi)個短的(de)C端胞(bao)(bao)(bao)(bao)內尾(wei)，胞(bao)(bao)(bao)(bao)內尾(wei)部有四種可(ke)變不同間接異構(gou)(gou)體，從(cong)而形成4個亞型(xing)。CD47亞型(xing)2主要在(zai)(zai)造(zao)血(xue)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、血(xue)管(guan)內皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)和上(shang)皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中表(biao)(biao)達(da)(da)，1亞型(xing)在(zai)(zai)角質(zhi)形成細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中表(biao)(biao)達(da)(da)，3和4亞型(xing)在(zai)(zai)神(shen)經元細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)、腸(chang)粘(zhan)膜細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)和睪丸細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中均有表(biao)(biao)達(da)(da)。可(ke)與巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)(biao)面(mian)信(xin)號調(diao)節(jie)蛋白(bai)α（SIRPα）的(de)N末端結合，并發出“別(bie)吃我”（Don’t eat me）信(xin)號，抑制巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)。當細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)老化(hua)或(huo)(huo)病變時，細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)(biao)面(mian)的(de)CD47逐(zhu)漸喪失，衰老或(huo)(huo)病變的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)由此被巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)吞(tun)噬(shi)(shi)。但狡猾的(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)也盯(ding)上(shang)了(le)這一(yi)條“保(bao)命”通(tong)路，通(tong)過高表(biao)(biao)達(da)(da)CD47，腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)向巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)發出“別(bie)吃我”信(xin)號，抑制巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)，進而實現免疫逃逸(yi)。由于CD47在(zai)(zai)許多腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)(biao)面(mian)均高表(biao)(biao)達(da)(da)，利用(yong)單克隆抗體、融(rong)合蛋白(bai)或(huo)(huo)雙特異性(xing)抗體來阻斷CD47-SIRPα間的(de)信(xin)號通(tong)路，恢復(fu)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)對腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)是腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫治療的(de)重(zhong)要發展方(fang)向之一(yi)。

但(dan)CD47同(tong)樣表(biao)(biao)達于正常細胞(bao)表(biao)(biao)面(mian)（尤(you)其(qi)是(shi)紅(hong)細胞(bao)），因此，CD47抗(kang)體(ti)的(de)脫靶毒(du)性（On target，Off tumor）始終是(shi)一(yi)個隱(yin)患(huan)。由于紅(hong)細胞(bao)表(biao)(biao)面(mian)也高表(biao)(biao)達CD47，一(yi)旦(dan)CD47抗(kang)體(ti)與紅(hong)細胞(bao)表(biao)(biao)面(mian)的(de)CD47結(jie)合，可引起紅(hong)細胞(bao)凝(ning)集，進而導致紅(hong)細胞(bao)裂解。2017年，由于患(huan)者出(chu)現紅(hong)細胞(bao)凝(ning)集而死亡(wang)的(de)問題，Tioma公司終止(zhi)了CD47單抗(kang)Ti-061的(de)臨床研究。

問題：

盡管抗(kang)CD47抗(kang)體能夠通過阻斷CD47-SIRPα信(xin)號通路增強巨噬(shi)細胞(bao)的(de)(de)吞噬(shi)功(gong)能，從而(er)激活(huo)抗(kang)腫瘤免(mian)疫反應，但這種(zhong)策(ce)略在(zai)與(yu)CAR T細胞(bao)療法聯(lian)合使用時存(cun)在(zai)嚴(yan)重問題。具體來說，抗(kang)CD47抗(kang)體不僅能促(cu)進巨噬(shi)細胞(bao)吞噬(shi)癌細胞(bao)，也會導(dao)致CAR T細胞(bao)的(de)(de)快速清除，嚴(yan)重削弱了CAR T細胞(bao)的(de)(de)治療效果(guo)。此外，目前對巨噬(shi)細胞(bao)的(de)(de)治療策(ce)略，如(ru)CSF1R和CCR2抑(yi)制劑，臨床效果(guo)不佳，未能顯著(zhu)改善患者預后。

方案：

針(zhen)對上述問題(ti)，本研(yan)究開發(fa)了(le)一種工程(cheng)(cheng)(cheng)化的(de)(de)CD47變體(ti)——CD47(Q31P)（簡稱(cheng)47E），這(zhe)種變體(ti)能夠(gou)與SIRPα結合(he)(he)，提供“不(bu)要(yao)吃我(wo)”的(de)(de)信號，但不(bu)會(hui)被(bei)抗(kang)(kang)(kang)(kang)CD47抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)阻(zu)斷。通過(guo)將47E表達于CAR T細(xi)胞(bao)上，研(yan)究人員發(fa)現，這(zhe)些工程(cheng)(cheng)(cheng)化的(de)(de)CAR T細(xi)胞(bao)能夠(gou)抵(di)抗(kang)(kang)(kang)(kang)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)吞噬(shi)，并在抗(kang)(kang)(kang)(kang)CD47抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)治(zhi)療后持續存在于腫(zhong)瘤微環境中。盡管腫(zhong)瘤微環境中的(de)(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)表現出M2樣表型，聯合(he)(he)治(zhi)療仍然顯著增強了(le)抗(kang)(kang)(kang)(kang)腫(zhong)瘤效應(ying)。此項研(yan)究不(bu)僅(jin)解決(jue)了(le)抗(kang)(kang)(kang)(kang)CD47抗(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)與CAR T細(xi)胞(bao)聯合(he)(he)治(zhi)療中的(de)(de)關鍵問題(ti)，還提供了(le)一種能夠(gou)同(tong)時激活T細(xi)胞(bao)和(he)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)全新抗(kang)(kang)(kang)(kang)腫(zhong)瘤治(zhi)療策略(lve)。通過(guo)這(zhe)種新型的(de)(de)工程(cheng)(cheng)(cheng)化CD47變體(ti)，研(yan)究成功(gong)克服了(le)CAR T細(xi)胞(bao)療法在實體(ti)瘤治(zhi)療中的(de)(de)一大障礙(ai)，顯著提高了(le)治(zhi)療效果。這(zhe)一發(fa)現為未來(lai)的(de)(de)癌癥(zheng)免疫治(zhi)療開辟了(le)新的(de)(de)方向，展(zhan)示了(le)強大的(de)(de)應(ying)用(yong)潛力(li)。

巨噬細胞清除：

6-10周雌性(xing)或者雄性(xing)NSG小鼠(shu)，靜(jing)脈注射200ul巨(ju)噬細(xi)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸鹽二鈉(na)脂質體。廠家(jia)是荷蘭Liposoma。貨號是CP-005-005。巨(ju)噬細(xi)胞清除效(xiao)果(guo)和實驗驗證(zheng)，可以見論文的補充數據。

原始文獻

Yamada-Hunter SA et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity. Nature. May 15 2024.