中文亚洲成a人片在线观看_亚洲精品乱码久久久久久按摩_特级av毛片免费观看_欧美性猛交xxxx乱大交蜜桃

2024年5月15日，美(mei)國(guo)斯坦福(fu)大學醫(yi)學院的(de)Crystal Mackall教授(shou)團隊(dui)，在國(guo)際知名期刊Nature（IF：64.8）發表(biao)了題為(wei)“ Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity”的(de)研究性(xing)論文(wen)。作(zuo)者(zhe)發現(xian)Anti-CD47抗體(ti)與表(biao)達47E的(de)治(zhi)療(liao)性(xing)T細(xi)(xi)胞(bao)共治(zhi)療(liao)，可以保護T細(xi)(xi)胞(bao)免受(shou)巨噬細(xi)(xi)胞(bao)的(de)吞噬，并誘導TME內巨噬細(xi)(xi)胞(bao)的(de)大量和持(chi)續流入，表(biao)現(xian)出了很強的(de)抗腫瘤(liu)協同(tong)作(zuo)用。作(zuo)者(zhe)的(de)數據表(biao)明，Anti-CD47抗體(ti)與表(biao)達47E的(de)CAR T細(xi)(xi)胞(bao)共治(zhi)療(liao)是(shi)一個非(fei)常有(you)希望的(de)前景，可以增強CAR T細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)法的(de)效力(li)，特別是(shi)在實體(ti)癌(ai)中(zhong)。

SIRPα全稱為signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一個成員，于20世紀90年代末被鑒定出，表達在髓細胞上，包括所有類型的巨噬細胞。CD47與SIRPα的相互作用在1999年首次被發現，之后大量研究證實，CD47在正常細胞表面廣泛表達，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”的信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。而癌細胞也學會了這一機制：在表面過量表達CD47，使巨噬細胞把它們當作“正常細胞”，從而逃避巨噬細胞介導的吞噬攻擊。CD47是一種廣(guang)泛(fan)表(biao)達(da)(da)(da)的(de)跨膜糖(tang)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)，也(ye)稱為整聯(lian)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)相(xiang)關蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)（IAP），分子量52 kDa。該蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)具有免疫(yi)球蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)可(ke)變的(de)N端(duan)結構域、5個(ge)跨膜結構域和一個(ge)短的(de)C端(duan)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)內(nei)尾，胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)內(nei)尾部有四種可(ke)變不同間接(jie)異構體(ti)，從而形成4個(ge)亞(ya)型。CD47亞(ya)型2主要在(zai)(zai)造血(xue)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、血(xue)管內(nei)皮細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和上皮細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)中表(biao)達(da)(da)(da)，1亞(ya)型在(zai)(zai)角質形成細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)中表(biao)達(da)(da)(da)，3和4亞(ya)型在(zai)(zai)神經元細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、腸(chang)粘膜細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和睪丸細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)中均有表(biao)達(da)(da)(da)。可(ke)與巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)面信號(hao)(hao)調節蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)α（SIRPα）的(de)N末(mo)端(duan)結合，并發出(chu)“別(bie)吃(chi)我”（Don’t eat me）信號(hao)(hao)，抑(yi)制(zhi)巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)作用。當細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)老(lao)化或(huo)病變時，細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)面的(de)CD47逐(zhu)漸喪失(shi)，衰老(lao)或(huo)病變的(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)由(you)此被巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)吞(tun)噬(shi)。但(dan)狡猾的(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)也(ye)盯上了(le)這(zhe)一條“保命(ming)”通路(lu)，通過高(gao)表(biao)達(da)(da)(da)CD47，腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)向(xiang)巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)發出(chu)“別(bie)吃(chi)我”信號(hao)(hao)，抑(yi)制(zhi)巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)作用，進而實現免疫(yi)逃(tao)逸(yi)。由(you)于CD47在(zai)(zai)許多腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)表(biao)面均高(gao)表(biao)達(da)(da)(da)，利用單克隆抗體(ti)、融合蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)或(huo)雙(shuang)特異性(xing)抗體(ti)來阻斷(duan)CD47-SIRPα間的(de)信號(hao)(hao)通路(lu)，恢復巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)對腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)吞(tun)噬(shi)作用是腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)治(zhi)療的(de)重要發展(zhan)方向(xiang)之一。

但CD47同樣表達于(yu)正常(chang)細胞(bao)(bao)表面（尤其是紅(hong)細胞(bao)(bao)），因(yin)此，CD47抗(kang)體的(de)脫靶(ba)毒性（On target，Off tumor）始終(zhong)是一個(ge)隱患(huan)。由于(yu)紅(hong)細胞(bao)(bao)表面也(ye)高表達CD47，一旦CD47抗(kang)體與紅(hong)細胞(bao)(bao)表面的(de)CD47結合，可引起紅(hong)細胞(bao)(bao)凝(ning)集，進而導致(zhi)紅(hong)細胞(bao)(bao)裂解。2017年，由于(yu)患(huan)者出現紅(hong)細胞(bao)(bao)凝(ning)集而死亡(wang)的(de)問題，Tioma公司(si)終(zhong)止了CD47單抗(kang)Ti-061的(de)臨床(chuang)研究。

問題：

盡管抗(kang)CD47抗(kang)體能(neng)(neng)夠通過阻斷CD47-SIRPα信(xin)號通路增強(qiang)巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)吞噬(shi)功能(neng)(neng)，從而激(ji)活抗(kang)腫瘤免(mian)疫反應，但(dan)這種策略在(zai)與(yu)CAR T細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)法(fa)聯合(he)使用時存(cun)在(zai)嚴(yan)(yan)重(zhong)問題。具體來說，抗(kang)CD47抗(kang)體不僅能(neng)(neng)促進巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)吞噬(shi)癌細(xi)(xi)胞(bao)，也(ye)會(hui)導(dao)致(zhi)CAR T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)快速清(qing)除，嚴(yan)(yan)重(zhong)削(xue)弱了CAR T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)治療(liao)效果(guo)(guo)。此外，目前對巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)治療(liao)策略，如CSF1R和CCR2抑制劑，臨床效果(guo)(guo)不佳(jia)，未能(neng)(neng)顯著改善患者預(yu)后。

方案：

針對上(shang)述(shu)問題(ti)，本研(yan)究開發了(le)(le)(le)(le)一種(zhong)工程(cheng)化(hua)的(de)CD47變體(ti)(ti)——CD47(Q31P)（簡(jian)稱47E），這(zhe)種(zhong)變體(ti)(ti)能(neng)夠與SIRPα結合(he)，提(ti)(ti)供“不要吃我”的(de)信(xin)號，但不會被抗(kang)CD47抗(kang)體(ti)(ti)阻斷(duan)。通過(guo)將47E表(biao)(biao)達(da)于CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)上(shang)，研(yan)究人員發現(xian)，這(zhe)些工程(cheng)化(hua)的(de)CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)能(neng)夠抵抗(kang)巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)吞噬，并在抗(kang)CD47抗(kang)體(ti)(ti)治療(liao)后(hou)持續存在于腫瘤(liu)微(wei)環境中(zhong)。盡管腫瘤(liu)微(wei)環境中(zhong)的(de)巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)表(biao)(biao)現(xian)出M2樣表(biao)(biao)型(xing)，聯合(he)治療(liao)仍(reng)然顯(xian)(xian)著增強了(le)(le)(le)(le)抗(kang)腫瘤(liu)效應。此項研(yan)究不僅解決(jue)了(le)(le)(le)(le)抗(kang)CD47抗(kang)體(ti)(ti)與CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)聯合(he)治療(liao)中(zhong)的(de)關鍵問題(ti)，還提(ti)(ti)供了(le)(le)(le)(le)一種(zhong)能(neng)夠同時(shi)激活T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)和巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)全(quan)新(xin)抗(kang)腫瘤(liu)治療(liao)策略。通過(guo)這(zhe)種(zhong)新(xin)型(xing)的(de)工程(cheng)化(hua)CD47變體(ti)(ti)，研(yan)究成功克服了(le)(le)(le)(le)CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)療(liao)法在實體(ti)(ti)瘤(liu)治療(liao)中(zhong)的(de)一大障礙，顯(xian)(xian)著提(ti)(ti)高了(le)(le)(le)(le)治療(liao)效果(guo)。這(zhe)一發現(xian)為未(wei)來的(de)癌癥免疫(yi)治療(liao)開辟了(le)(le)(le)(le)新(xin)的(de)方向(xiang)，展示了(le)(le)(le)(le)強大的(de)應用潛(qian)力(li)。

巨噬細胞清除：

6-10周雌性或者(zhe)雄性NSG小鼠，靜脈注射200ul巨噬細胞(bao)清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸(suan)鹽二(er)鈉脂質體。廠家是荷蘭Liposoma。貨號是CP-005-005。巨噬細胞(bao)清除效果和實驗驗證，可以見論文(wen)的補充數據。

原始文獻

Yamada-Hunter SA et al. Engineered CD47 protects T cells for enhanced antitumour immunity. Nature. May 15 2024.