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2024年4月10日，德(de)國(guo)埃爾朗根-紐倫堡大學(xue)的(de)(de)(de)(de)Gerhard Kr?nke教授(shou)團(tuan)隊，在國(guo)際知名期刊Nature（IF：64.8）發表(biao)了題為“ Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”的(de)(de)(de)(de)研(yan)究性(xing)(xing)論文。作者發現糖(tang)(tang)皮(pi)質(zhi)激素（GC）受體與(yu)丙(bing)酮(tong)酸脫氫酶(mei)復合物(wu)存在相互(hu)作用，使(shi)促(cu)炎(yan)(yan)性(xing)(xing)巨噬(shi)細胞中(zhong)三羧酸循環（TCA）加速(su)和反常流動，導致抗炎(yan)(yan)代謝產物(wu)衣(yi)康酸的(de)(de)(de)(de)持續產生，從而抑制炎(yan)(yan)癥(zheng)反應。而阻斷TCA循環或利(li)用遺傳調控體系使(shi)烏頭(tou)酸脫羧酶(mei)1（衣(yi)康酸合成(cheng)的(de)(de)(de)(de)限(xian)速(su)酶(mei)）缺陷會干擾糖(tang)(tang)皮(pi)質(zhi)激素的(de)(de)(de)(de)抗炎(yan)(yan)作用。作者的(de)(de)(de)(de)發現為糖(tang)(tang)皮(pi)質(zhi)激素的(de)(de)(de)(de)抗炎(yan)(yan)特(te)性(xing)(xing)提(ti)供了重要的(de)(de)(de)(de)見解，并對(dui)設(she)計新類別的(de)(de)(de)(de)抗炎(yan)(yan)藥(yao)物(wu)具有實質(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)意義。

糖皮質(zhi)激素(su)（GC）是廣譜免(mian)疫(yi)介導炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)疾病(bing)的(de)主(zhu)要治(zhi)療藥物。然而，其抗(kang)炎(yan)(yan)作(zuo)(zuo)用(yong)的(de)分子機制仍(reng)不完(wan)全清(qing)楚。糖皮質(zhi)激素(su)（GC）是各種(zhong)免(mian)疫(yi)介導的(de)炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)疾病(bing)如類風濕性(xing)(xing)關(guan)節炎(yan)(yan)、炎(yan)(yan)癥(zheng)(zheng)性(xing)(xing)腸(chang)病(bing)和(he)哮喘(chuan)等治(zhi)療的(de)必(bi)要組成成分。基于GC的(de)治(zhi)療方(fang)案(an)的(de)一個主(zhu)要缺點是具(ju)有嚴重(zhong)的(de)副作(zuo)(zuo)用(yong)，如獲得(de)感染、胰島素(su)抵抗(kang)或(huo)骨質(zhi)疏松的(de)風險增加，這(zhe)種(zhong)情況限制了(le)(le)GC的(de)長期(qi)使用(yong)，并(bing)強調了(le)(le)更深入地(di)了(le)(le)解其分子作(zuo)(zuo)用(yong)機制的(de)重(zhong)要性(xing)(xing)和(he)必(bi)要性(xing)(xing)。

糖(tang)皮質激素GC與細胞質GC受(shou)體（GR）的(de)(de)結(jie)合會導致(zhi)GR發生(sheng)核(he)轉(zhuan)位，并與特異(yi)性應答元件結(jie)合，激活轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子，驅動靶基因(yin)的(de)(de)表達。然(ran)而，這種GR介(jie)導的(de)(de)轉(zhuan)錄(lu)激活并不能完(wan)全(quan)解釋GC在先天性免疫系統中(zhong)發揮的(de)(de)抗炎作用。GC也具有各(ge)種不確定的(de)(de)跨抑制(zhi)(zhi)作用，據報道涉及GR介(jie)導的(de)(de)轉(zhuan)錄(lu)因(yin)子和(he)信號(hao)分子的(de)(de)栓系和(he)阻斷，導致(zhi)炎癥反應被抑制(zhi)(zhi)。

衣(yi)康(kang)酸(suan)是人(ren)體(ti)線粒體(ti)自然產生(sheng)的具有(you)抗炎作(zuo)用(yong)的物質(zhi)(zhi)，巨噬細(xi)胞在激(ji)活初期會大量生(sheng)成衣(yi)康(kang)酸(suan)，以(yi)此確保炎癥(zheng)(zheng)(zheng)反應在適當(dang)的時間逐漸(jian)消(xiao)退(tui)。然而(er)(er)，在長時間炎癥(zheng)(zheng)(zheng)刺激(ji)下，線粒體(ti)因(yin)戰斗模式的持(chi)續(xu)而(er)(er)無法提供(gong)充足的動(dong)力來(lai)維持(chi)衣(yi)康(kang)酸(suan)的生(sheng)成，導致其分(fen)泌逐漸(jian)減少直至停(ting)止，而(er)(er)這可能造成慢性炎癥(zheng)(zheng)(zheng)的持(chi)續(xu)存在。糖皮質(zhi)(zhi)激(ji)素通(tong)過重新編程線粒體(ti)功能，促進了巨噬細(xi)胞內(nei)衣(yi)康(kang)酸(suan)的生(sheng)成，從而(er)(er)恢復了其抗炎效果。

利用哮喘和類風濕關節炎的動物模型，研究人員能夠證明糖皮質激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質激素對不能產生衣康酸的動物沒有作用。那么，如果衣康酸介導可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來代替糖皮質激素呢?不幸的(de)(de)是(shi)(shi)，衣康酸并不是(shi)(shi)一種特(te)別理想(xiang)的(de)(de)抗炎藥(yao)(yao)物，因為它不穩定，而(er)且由于它的(de)(de)高反應性，如果全身給藥(yao)(yao)，可能會產生副作用。除此之外，作者認為人(ren)體內的(de)(de)過(guo)程要比小鼠體內的(de)(de)過(guo)程復雜一些。因此，他們的(de)(de)計劃是(shi)(shi)尋找新的(de)(de)合(he)成化(hua)合(he)物，它們在重塑(su)免疫細胞內的(de)(de)線粒體代謝方面與糖皮質激素一樣有效，但副作用更(geng)小，也不那么嚴(yan)重。

原始文獻

Auger, JP., Zimmermann, M., Faas, M. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. 

Nature 629, 184–192 (2024).