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2023年9月8日，加(jia)拿(na)大卡(ka)爾加(jia)里(li)大學Paul Kubes團隊在Science（IF=56.9）發表了研究論文(wen)：Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver。 作者詳細(xi)解析了肝纖維(wei)化進程(cheng)及其KC失能、類KC細(xi)胞群形成以維(wei)持免疫功能的過程(cheng)。

局部環境對于確定(ding)給定(ding)器官內巨(ju)(ju)噬細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)表(biao)型至關重要。在肝(gan)(gan)臟中(zhong)(zhong)，常駐(zhu)巨(ju)(ju)噬細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao) Kupffer cell (KC)偽足(zu)伸出(chu)肝(gan)(gan)竇(dou)，其由肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)、內皮細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)和星狀細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)組成，KF在生(sheng)態位（niche）中(zhong)(zhong)接(jie)收來自竇(dou)內的(de)各種(zhong)信號線索。這些(xie)線索激活特定(ding)的(de)轉(zhuan)錄因(yin)子，賦予這些(xie)Kupffer cell（KC）不(bu)同(tong)功能(neng)狀態。在肝(gan)(gan)竇(dou)中(zhong)(zhong)，KCs通過專門的(de)受體（包括補體受體CRIg）執(zhi)行從(cong)血(xue)液(ye)中(zhong)(zhong)捕(bu)獲(huo)病原體的(de)關鍵功能(neng)。肝(gan)(gan)纖維化和肝(gan)(gan)硬化是各種(zhong)慢性(xing)肝(gan)(gan)病的(de)常見(jian)終末(mo)期，導致(zhi)受影響個體的(de)大(da)量發(fa)病率和死亡(wang)率。盡管病因(yin)不(bu)同(tong)，但進展(zhan)相似，肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)死亡(wang)和肝(gan)(gan)竇(dou)周圍膠原沉(chen)積，導致(zhi)血(xue)流重新(xin)分配到新(xin)的(de)（shunt）和擴(kuo)大(da)的(de)（collateral vessel）肝(gan)(gan)內和肝(gan)(gan)外側(ce)支血(xue)管。

通過體(ti)(ti)視鏡（IVM)和多(duo)種報告小(xiao)鼠模型（四氯(lv)化誘導(dao) ），作(zuo)者在疾病(bing)進展中可(ke)視化并(bing)跟(gen)蹤了(le)肝巨噬細(xi)胞(bao)的形態和功(gong)(gong)能(neng)變(bian)化。他(ta)們發(fa)現，纖(xian)維化微環境極大地影(ying)響(xiang)KC的狀態。IVM顯(xian)示，膠原蛋白沉積使肝血竇收(shou)(shou)縮并(bing)阻塞(sai)，而旁路血管中的血流增(zeng)加。這導(dao)致(zhi)KCs失(shi)去與組(zu)成維持KC狀態特(te)征(zheng)的肝實質細(xi)胞(bao)窩(wo)的聯系。隨后KC會開始纖(xian)維化，收(shou)(shou)回偽(wei)足(zu)，下調(diao)關(guan)鍵(jian)功(gong)(gong)能(neng)膜蛋白如(ru)補體(ti)(ti)受體(ti)(ti)CRIg和TIM4，變(bian)小(xiao)、變(bian)長，與星狀細(xi)胞(bao)分離(li)。作(zuo)者還發(fa)現，纖(xian)維化KC下調(diao)了(le)CLEC4F和CLEC2等決定其身份(fen)的轉錄因子和表(biao)面標記物(wu)。盡(jin)管這些變(bian)化導(dao)致(zhi)KC功(gong)(gong)能(neng)受損，KC狀態喪失(shi)，肝臟仍(reng)繼續(xu)充當血源性(xing)細(xi)菌的主要(yao)過濾(lv)器。

在功能(neng)上，纖維(wei)化KC的(de)(de)(de)細(xi)菌(jun)(jun)捕獲能(neng)力(li)在窄縮的(de)(de)(de)肝血竇內(nei)降低，對金黃色葡萄(tao)球菌(jun)(jun)的(de)(de)(de)攝取(qu)減少。意外的(de)(de)(de)是，雖(sui)然(ran)KC纖維(wei)化逐漸失能(neng)了(le)，但(dan)是纖維(wei)化的(de)(de)(de)肝臟仍保有細(xi)菌(jun)(jun)過(guo)濾功能(neng)。具體而言，IVM顯示(shi)F4/80+巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)聚(ju)集在并行血管(guan)中高效捕獲葡萄(tao)球菌(jun)(jun)，表現出與健康(kang)KC相似的(de)(de)(de)高CRIg表達和快速酸化生物顆粒的(de)(de)(de)能(neng)力(li)。

這些“類Kupffer細胞集群（Kupffer cell-like syncytia）”包括多核(he)巨細胞(bao)(bao)等成分(fen)，具有共(gong)享的細胞(bao)(bao)膜。作者(zhe)使用(yong)TEM觀(guan)察到，這(zhe)是一群(qun)融合的細胞(bao)(bao)，而非單個多核(he)細胞(bao)(bao)。雖然在(zai)功能上類(lei)似KC，但此細胞(bao)(bao)群(qun)表達單核(he)細胞(bao)(bao)標記物Ms4a3，即髓系(xi)來源。此外，該細胞(bao)(bao)群(qun)僅在(zai)纖(xian)維化的肝(gan)臟(zang)(zang)中(zhong)出現，在(zai)正常肝(gan)臟(zang)(zang)、脾臟(zang)(zang)等器官中(zhong)沒(mei)有。

然后作者用一系列敲除小(xiao)鼠證明(ming)，微生(sheng)物群和(he)MyD88信(xin)號傳導(dao)對單(dan)核(he)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)募(mu)集(ji)和(he)syncytia形成(cheng)是(shi)必需的(de)。CD44是(shi)招募(mu)單(dan)核(he)細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)所(suo)必需，而CD36是(shi)募(mu)集(ji)后細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)融合(he)所(suo)需的(de)關鍵分(fen)子。而在臨床(chuang)數(shu)據(ju)中，在不同病因肝(gan)(gan)硬化(hua)的(de)人肝(gan)(gan)組(zu)織(zhi)的(de)肝(gan)(gan)血竇內也(ye)發(fa)現(xian)有多核(he)CRIg巨噬細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)syncytia。

總之，作者認為纖維化重塑破壞了專門的生態位，導致KC去分化。然后作為代償補充，單核細胞被募集到有灌流的血管內，形成融合的類Kupffer細胞集群（Kupffer cell-like syncytia），恢復了KC所失去的細菌過濾能力。在纖維化病程中，這種適應機制維持了免疫功能，可能代表了一種保護宿主免受慢性肝損傷的進化策略。

原始文獻：

Peiseler M, Araujo David B, Zindel J, et al. Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver.