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2023年8月4日，瑞士日內瓦大學領導的國際研究團隊在Science（IF=56.9）發表了研究論文：CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers。由 CXCL9 和 SPP1 這兩個基因的表達所定義的巨噬細胞極性的變化是腫瘤微環境的一個簡單而關鍵的特征。CXCL9:SPP1的(de)(de)比例可以描述癌癥中抗腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)免疫(yi)細(xi)胞的(de)(de)豐(feng)度、每種腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)浸(jin)潤細(xi)胞類型的(de)(de)基因表達程序(xu)、決(jue)定腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)控制或(huo)進展的(de)(de)通訊網絡的(de)(de)調控以及(ji)對(dui)免疫(yi)療法的(de)(de)反(fan)應。

腫瘤微環境(TMEs)影響癌癥進展，但其復雜性和不同患者之間的差異。同樣的疾病在患者身上的表現可能不同，是研究人類疾病的挑戰之一。考慮到微環境變化可能揭示控制腫瘤內細胞程序和疾病結局的規則，研究人員重點研究了52例頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的腫瘤間變異。研究人員發現巨噬細胞極性(由CXCL9和SPP1 (CS)表達決定，而不是由傳統的M1和M2標記物決定)與預后有明顯的強相關性。CS巨噬細(xi)胞極性還確定(ding)了一個高度協調的(de)促腫(zhong)(zhong)瘤(liu)或抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)變量網絡，涉(she)及(ji)每種腫(zhong)(zhong)瘤(liu)相關(guan)細(xi)胞類型，并在空間上組織。研究(jiu)人員將這些發現擴展到(dao)其(qi)他癌癥適應癥。

研究發現：CXCL9和SPP1（其在單個巨噬細胞中的表達是互相排斥的）基因，其與患者的預后密切相關，而且這也在其它實體瘤中被證明是正確的；研究人員發現，這兩個基因的表達與巨噬細胞的抗腫瘤和促腫瘤“極性”的關系要比目前所使用的標志物更加明確。值得注意的是，CXCL9和SPP1表達的比率（稱之為CS^hi或CS^low）與頭頸癌腫瘤中其它類型的腫瘤微環境的狀態是大致一致的，并與一些促腫瘤效應和抗腫瘤效應相關的現象一致，比如，CS^hi腫瘤更容易被B細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞浸潤，這些細胞都會驅動抗腫瘤免疫；此外，這些腫瘤中的其它細胞類型也會參與到信號分子和通路轉導中，從而誘發炎癥或引發機體免疫反應。同時，CS^low腫瘤則具(ju)有與(yu)癌(ai)癥生長(chang)及進展相關(guan)的基因表達(da)特征，比如(ru)對缺(que)氧的適應(ying)、新血(xue)管的形成以及促(cu)癌(ai)癥轉移的細胞轉化的誘導等。

研究者(zhe)Pittet說(shuo)道，僅僅通過觀(guan)察巨噬細胞(bao)中(zhong)這(zhe)兩(liang)個(ge)基(ji)因(yin)的(de)(de)比(bi)率，我們就能(neng)推斷出(chu)腫瘤細胞(bao)、內(nei)皮細胞(bao)和成纖維細胞(bao)的(de)(de)分子活性(xing)(xing)，這(zhe)種驚人(ren)的(de)(de)一(yi)(yi)致性(xing)(xing)意味著腫瘤并不是(shi)(shi)一(yi)(yi)個(ge)混亂的(de)(de)地方，而腫瘤微環境(jing)中(zhong)所有這(zhe)些(xie)細胞(bao)狀(zhuang)態都是(shi)(shi)相(xiang)(xiang)互協調的(de)(de)，這(zhe)些(xie)信息對于后期開發個(ge)體化(hua)精準癌癥(zheng)療法或(huo)許是(shi)(shi)非常(chang)有意義的(de)(de)。下一(yi)(yi)步研究人(ren)員將會分析(xi)本文(wen)研究中(zhong)所識別出(chu)的(de)(de)基(ji)因(yin)表達(da)網(wang)絡(luo)是(shi)(shi)否能(neng)用來前瞻性(xing)(xing)地預測患者(zhe)的(de)(de)治療結局(ju)或(huo)衡量其(qi)對多種療法的(de)(de)反(fan)應，研究人(ren)員還將更為詳(xiang)細地分析(xi)中(zhong)腫瘤微環境(jing)中(zhong)基(ji)因(yin)表達(da)的(de)(de)其(qi)它協調軸(zhou)線，以及其(qi)如(ru)何與CS比(bi)率相(xiang)(xiang)互作用以及其(qi)之間是(shi)(shi)如(ru)何相(xiang)(xiang)互影響(xiang)的(de)(de)。

目前最大的問題在于，治療性干預這一網絡的最佳方法是什么？以及其最終目標是否能讓患者獲益？總之，本研究結果表明，盡管腫瘤微環境非常復雜，但該發現的CS比率能協調控制人類癌癥的連貫反應，而且CS巨噬細胞的極性是一個相關但簡單的變量。

原始文獻：

RUBEN BILL,PRATYAKSHA WIRAPATI,MARIUS MESSEMAKER，et al. CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers,