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2023年(nian)7月(yue)21，Science。德國慕(mu)尼黑工業(ye)大學(xue)Stefan Engelhardt研(yan)究團隊發表文章。在心臟疾病中(zhong)巨噬細胞浸潤損害支配(pei)松果體交感神(shen)經元(yuan)，降(jiang)低褪黑素水平(ping)，引起晝夜節律紊亂最終引起睡眠障礙。

人類睡眠-覺醒周期(qi)嚴(yan)格接受褪黑素(su)調控。褪黑素(su)合成后(hou)，儲存在(zai)下丘(qiu)腦松果體區域，并接受頸上神經(jing)節(jie)（SCG）投(tou)射的交感(gan)神經(jing)元興奮支配(pei)。頸上神經(jing)節(jie)是頸部(bu)交感(gan)神經(jing)節(jie),位于頸部(bu)血管鞘的后(hou)方,頸上神經(jing)節(jie)是頸神經(jing)節(jie)中(zhong)最大的一(yi)個。

褪(tun)黑素(su)的分(fen)泌具有明顯的晝夜節律，白天分(fen)泌受抑(yi)制(zhi)，晚上分(fen)泌活躍(yue)。臨床研(yan)究發現心臟病患者褪(tun)黑激素(su)水平降低(di)和睡(shui)眠-覺醒節律紊亂，但其具體(ti)機(ji)制(zhi)尚未知。

研究人員通(tong)過(guo)對心(xin)(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)病(bing)(bing)患者組織(zhi)進(jin)行免疫(yi)熒光實驗發現松(song)(song)果體(ti)區(qu)域交感神經軸突密度顯(xian)著降低(di)、長度減少(shao)。為(wei)進(jin)一步(bu)證實心(xin)(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)疾病(bing)(bing)可引起(qi)(qi)松(song)(song)果體(ti)功(gong)能(neng)(neng)障(zhang)(zhang)礙，他們通(tong)過(guo)橫向(xiang)主動脈收(shou)縮（TAC）向(xiang)小鼠(shu)左心(xin)(xin)(xin)(xin)室施加壓力可引起(qi)(qi)病(bing)(bing)理性心(xin)(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)肥大和(he)衰竭，發現經過(guo)TCA處(chu)理的(de)小鼠(shu)外周血(xue)液中褪黑素水平降低(di)，能(neng)(neng)量(liang)消耗減少(shao)，并存在顯(xian)著的(de)晝(zhou)夜(ye)節律紊亂。而(er)在連續(xu)1個(ge)(ge)月TAC可引起(qi)(qi)小鼠(shu)松(song)(song)果體(ti)區(qu)域交感神經元軸突密度降低(di)，在另外一個(ge)(ge)慢性心(xin)(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)疾病(bing)(bing)模型小鼠(shu)中也(ye)觀察到類似病(bing)(bing)理變化，表明心(xin)(xin)(xin)(xin)臟(zang)(zang)疾病(bing)(bing)可引起(qi)(qi)松(song)(song)果體(ti)功(gong)能(neng)(neng)障(zhang)(zhang)礙。

為(wei)進(jin)(jin)一步探究這種病(bing)理改變的(de)(de)分(fen)子機制，對TCA處理小鼠SCG神(shen)(shen)經節進(jin)(jin)行轉錄組學技(ji)術對SCG的(de)(de)交(jiao)感神(shen)(shen)經元(yuan)、施旺細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、成纖維細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、內(nei)皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和免疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)進(jin)(jin)行分(fen)析(xi)，其中(zhong)交(jiao)感神(shen)(shen)經元(yuan)中(zhong)存在一類細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)簇表達褪黑激素受(shou)體(ti)1A (Mtnr1a)，可作(zuo)為(wei)松果體(ti)神(shen)(shen)經支配(pei)神(shen)(shen)經元(yuan)，并且巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)數(shu)(shu)量顯著增(zeng)加。免疫(yi)熒(ying)光發現在心衰疾病(bing)患者(zhe)SCG區域巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)數(shu)(shu)量增(zeng)加，Mtnr1a陽性交(jiao)感神(shen)(shen)經元(yuan)數(shu)(shu)量減少。

研究人員通過配體-受體配對分析發現TCA處理后細胞之間通訊交流最為緊密的是巨噬細胞和支配松果體交感神經神經元，并發生在TCA處理的第5天。在該時期注射巨噬細胞清除劑clodronate liposomes（荷蘭LIPOSOMA，貨號CP-005-005）可(ke)顯著增(zeng)加(jia)SCG區域交感神經元軸(zhou)突密度。在(zai)雙(shuang)側手(shou)術切除SCG 后(hou)(hou)小鼠(shu)晝(zhou)(zhou)(zhou)夜(ye)(ye)節律出現(xian)紊(wen)亂，在(zai)接受褪黑素腹腔注射后(hou)(hou)可(ke)改(gai)善晝(zhou)(zhou)(zhou)夜(ye)(ye)節律紊(wen)亂，這進一步(bu)證實了SCG去神經支配可(ke)引起晝(zhou)(zhou)(zhou)夜(ye)(ye)節律紊(wen)亂。

原始文獻：

Ziegler, Karin A et al. “Immune-mediated denervation of the pineal gland underlies sleep disturbance in cardiac disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6655 (2023): 285-290.