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肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(zang)負責(ze)著身體許多重(zhong)(zhong)要的(de)(de)(de)(de)生理(li)過程，包括新陳(chen)代謝、解毒和(he)(he)免疫等，其功能的(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)要性與它結(jie)構(gou)的(de)(de)(de)(de)復雜性密切相關。肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(zang)由重(zhong)(zhong)復的(de)(de)(de)(de)六(liu)邊形小葉組成(cheng)，在這里，一條(tiao)門(men)靜(jing)脈（將營養(yang)豐富的(de)(de)(de)(de)血(xue)(xue)液(ye)從腸道、脾(pi)臟(zang)(zang)和(he)(he)胃輸(shu)送(song)到肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(zang)）、一條(tiao)肝(gan)(gan)(gan)動(dong)脈（將含氧血(xue)(xue)液(ye)從心臟(zang)(zang)運輸(shu)到肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(zang)）和(he)(he)一條(tiao)由膽管細胞（特殊的(de)(de)(de)(de)上(shang)皮(pi)細胞）組成(cheng)的(de)(de)(de)(de)膽管共同構(gou)成(cheng)了一個門(men)靜(jing)脈三聯(lian)體，所有(you)進入(ru)肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)(zang)的(de)(de)(de)(de)血(xue)(xue)液(ye)隨后(hou)都會通過肝(gan)(gan)(gan)血(xue)(xue)竇(dou)（一種動(dong)態的(de)(de)(de)(de)微血(xue)(xue)管結(jie)構(gou)，負責(ze)血(xue)(xue)液(ye)和(he)(he)被稱為狄氏腔的(de)(de)(de)(de)竇(dou)周空間(jian)之間(jian)的(de)(de)(de)(de)營養(yang)交換）從門(men)靜(jing)脈三聯(lian)體流(liu)向中(zhong)央靜(jing)脈（圖1）。

肝(gan)(gan)細胞(bao)是(shi)肝(gan)(gan)臟(zang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝能(neng)(neng)量庫，位(wei)于(yu)肝(gan)(gan)血(xue)竇之間，根據它(ta)們(men)(men)在(zai)(zai)肝(gan)(gan)血(xue)竇中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置負責(ze)新陳代(dai)(dai)謝和解毒(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能(neng)(neng)，鑒于(yu)離中(zhong)(zhong)(zhong)央靜(jing)(jing)脈不同距(ju)離處血(xue)液(ye)含量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)差異(yi)，這(zhe)些肝(gan)(gan)細胞(bao)在(zai)(zai)代(dai)(dai)謝上是(shi)分區(qu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，這(zhe)意(yi)味著它(ta)們(men)(men)在(zai)(zai)小葉內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置表現出功能(neng)(neng)異(yi)質(zhi)性(xing)(xing)。其中(zhong)(zhong)(zhong)巨(ju)噬細胞(bao)被發現遍(bian)布(bu)整個肝(gan)(gan)臟(zang)結構，人們(men)(men)曾一度(du)認為(wei)肝(gan)(gan)臟(zang)巨(ju)噬細胞(bao)僅(jin)由(you)單一群體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)常駐Kupffer細胞(bao)（KC）組(zu)成，但是(shi)單細胞(bao)和空間（蛋白質(zhi)組(zu)）基因組(zu)學(xue)技術(shu)徹(che)底改變了人們(men)(men)對細胞(bao)異(yi)質(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)看法，使(shi)得人們(men)(men)可以用前所未(wei)有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分辨率(lv)評估肝(gan)(gan)臟(zang)內(nei)巨(ju)噬細胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)異(yi)質(zhi)性(xing)(xing)、它(ta)們(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)異(yi)性(xing)(xing)標記物和它(ta)們(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)獨特(te)位(wei)置。KC細胞(bao)存在(zai)(zai)于(yu)肝(gan)(gan)血(xue)竇內(nei)，是(shi)取樣和對通過血(xue)液(ye)進入肝(gan)(gan)臟(zang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)病原體(ti)作出反應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)最佳位(wei)置，與肝(gan)(gan)竇內(nei)皮細胞(bao)（LSEC）緊密接觸。此外，KC的(de)(de)(de)(de)(de)(de)相當(dang)大部分細胞(bao)延伸入狄(di)氏腔，與星型細胞(bao)和肝(gan)(gan)細胞(bao)密切接觸。除(chu)KC外，在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)(zhong)央靜(jing)(jing)脈和門靜(jing)(jing)脈三聯體(ti)中(zhong)(zhong)(zhong)還存在(zai)(zai)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)(de)(de)其他(ta)巨(ju)噬細胞(bao)和樹(shu)突狀細胞(bao)（圖1）。人們(men)(men)如今(jin)清(qing)楚的(de)(de)(de)(de)(de)(de)知道(dao)，即(ji)使(shi)在(zai)(zai)穩態下，小鼠(shu)和人類(lei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)肝(gan)(gan)臟(zang)都有多種的(de)(de)(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬細胞(bao)亞群，而(er)在(zai)(zai)疾病環境(jing)中(zhong)(zhong)(zhong)會招募更多的(de)(de)(de)(de)(de)(de)亞群。

現階段的這些發現都使得人們開始重新思考巨噬細胞在肝臟穩態和疾病中的作用，然而，目前關于肝臟內巨噬細胞的研究和技術仍存在局限性，從而限制了對其定義、狀態和功能的理解，2022年9月13日，來自比利時根特大學的Charlotte L. Scott和Martin Guilliams在Immunity在線發表題為Liver macrophages in health and disease 的觀點文章，詳細概述了目前已知的不同肝臟巨噬細胞群的定義、可用于識別它們的標記物、它們在肝臟中的整合方式以及它們在健康和疾病中的功能。同時強調了未來待解決的問題，指出跨物種和疾病識別這些細胞內的保守基因特征，無疑將有助于正確識別特定的巨噬細胞亞群，并獲得更特異的工具來跟蹤和研究這些細胞的功能。

Kupffer細(xi)胞(bao)，肝臟的常(chang)駐巨噬(shi)細(xi)胞(bao)

1876年，KC細(xi)(xi)胞(bao)被(bei)(bei)發(fa)現，20年后被(bei)(bei)鑒定(ding)為巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)。作為人(ren)類(lei)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)最(zui)古老的(de)(de)(de)(de)(de)免疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)之一，人(ren)們對(dui)這(zhe)些細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)了解仍然相對(dui)較少，特別(bie)是(shi)它們的(de)(de)(de)(de)(de)功能。其(qi)(qi)中一個原(yuan)因(yin)(yin)在于無(wu)法將(jiang)KC與其(qi)(qi)他(ta)肝(gan)臟(zang)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)區分開來(lai)(lai)看，因(yin)(yin)為它們都(dou)表達包括CD64、F4/80和(he)MerTK在內的(de)(de)(de)(de)(de)通用(yong)(yong)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)標(biao)志(zhi)物(wu)。不過近年來(lai)(lai)，研究人(ren)員在這(zhe)方面取得(de)了相當(dang)大的(de)(de)(de)(de)(de)進(jin)展。CLEC4F被(bei)(bei)確認(ren)為小鼠KC的(de)(de)(de)(de)(de)特異性標(biao)記物(wu)，但是(shi)它只在KC發(fa)育(yu)(yu)晚期(qi)(qi)表達，因(yin)(yin)此(ci)(ci)(ci)很(hen)難識(shi)別(bie)正(zheng)在發(fa)育(yu)(yu)成KC的(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)，如有(you)疾病的(de)(de)(de)(de)(de)肝(gan)臟(zang)中單核細(xi)(xi)胞(bao)來(lai)(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)KC（moKC）的(de)(de)(de)(de)(de)識(shi)別(bie)。而(er)且CLEC4F在人(ren)類(lei)中是(shi)不保守的(de)(de)(de)(de)(de)，因(yin)(yin)此(ci)(ci)(ci)目前對(dui)真(zhen)實(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)類(lei)KC的(de)(de)(de)(de)(de)識(shi)別(bie)還(huan)是(shi)缺(que)乏的(de)(de)(de)(de)(de)。此(ci)(ci)(ci)外，小鼠KC上的(de)(de)(de)(de)(de)其(qi)(qi)他(ta)表面受體(ti)也被(bei)(bei)鑒定(ding)，使(shi)其(qi)(qi)能夠(gou)進(jin)一步與其(qi)(qi)他(ta)肝(gan)臟(zang)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)區分，包括CLEC2和(he)CD206，其(qi)(qi)中CLEC2是(shi)KC的(de)(de)(de)(de)(de)一個非常早期(qi)(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記，在其(qi)(qi)整個生命周期(qi)(qi)中持續表達，從而(er)可(ke)成為在表達CLEC4F之前識(shi)別(bie)moKC非常有(you)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)標(biao)記。

目前利用(yong)(yong)單細胞(bao)或單核(he)RNA測序 (sc/snRNA-seq) 分析健(jian)康(kang)肝(gan)臟(zang)細胞(bao)的(de)(de)(de)研究有(you)望(wang)揭示人(ren)(ren)類KC的(de)(de)(de)真實(shi)身份，但(dan)是現(xian)有(you)研究的(de)(de)(de)結(jie)果卻不(bu)盡相同(tong)。通(tong)過比較人(ren)(ren)和(he)小(xiao)鼠，最近提出了KC特(te)異性(xing)的(de)(de)(de)核(he)心基因(yin)特(te)征，包括(kuo)CD5L、VSIG4、CD163、FOLR2、MARCO和(he)SLC40A1，可(ke)(ke)用(yong)(yong)于在7個(ge)不(bu)同(tong)物種(zhong)的(de)(de)(de)肝(gan)臟(zang)中識(shi)別KC的(de)(de)(de)單一同(tong)質(zhi)群體。而對現(xian)有(you)的(de)(de)(de)不(bu)同(tong)sc/snRNA-seq數據的(de)(de)(de)“KC特(te)征”進行集(ji)合，可(ke)(ke)以(yi)(yi)發現(xian)一個(ge)一致(zhi)的(de)(de)(de)細胞(bao)群，提示其(qi)可(ke)(ke)能成(cheng)(cheng)為鑒定KC的(de)(de)(de)有(you)用(yong)(yong)特(te)征。無論如(ru)何(he)，盡管目前需要進一步的(de)(de)(de)研究才(cai)能就小(xiao)鼠和(he)人(ren)(ren)類肝(gan)臟(zang)中KC的(de)(de)(de)同(tong)質(zhi)性(xing)達成(cheng)(cheng)共識(shi)，但(dan)通(tong)過利用(yong)(yong)KC特(te)異性(xing)表面標記物和(he)基因(yin)的(de)(de)(de)組合，最終一定可(ke)(ke)以(yi)(yi)將(jiang)KC與其(qi)他(ta)巨(ju)噬細胞(bao)區分開(kai)來。

健(jian)康(kang)肝臟中的(de)其(qi)他巨噬細胞群(qun)

除KC外(wai)，肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)還存(cun)在(zai)(zai)(zai)其(qi)他已被(bei)(bei)確定的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)群(qun)。其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)一類是存(cun)在(zai)(zai)(zai)于肝(gan)表面(mian)下方的(de)肝(gan)包膜(mo)基(ji)質(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)肝(gan)包膜(mo)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)（LCM）。在(zai)(zai)(zai)小(xiao)(xiao)鼠肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，LCM來源于單核細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，并(bing)在(zai)(zai)(zai)斷奶時(shi)積(ji)累(lei)，表達(da)(da)一般的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)標志(zhi)物，但不表達(da)(da)KC標志(zhi)物。不過在(zai)(zai)(zai)人(ren)類中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)這(zhe)些細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)特(te)征仍然(ran)未(wei)知。雖然(ran)LCM在(zai)(zai)(zai)小(xiao)(xiao)鼠肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)特(te)征已經比較明確，但它們(men)的(de)轉錄(lu)特(te)征在(zai)(zai)(zai)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)并(bing)不是唯(wei)一的(de)，因為(wei)與存(cun)在(zai)(zai)(zai)于中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)央靜脈的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)亞(ya)群(qun)共(gong)(gong)享。除此(ci)(ci)之外(wai)，在(zai)(zai)(zai)健康小(xiao)(xiao)鼠和人(ren)類肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)還有(you)(you)一類靠近膽管(guan)(guan)的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)亞(ya)群(qun)，在(zai)(zai)(zai)不同物種(zhong)間具有(you)(you)相(xiang)(xiang)同的(de)轉錄(lu)譜，且(qie)與肥胖脂(zhi)肪組織和脂(zhi)肪肝(gan)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)被(bei)(bei)稱(cheng)為(wei)脂(zhi)質(zhi)相(xiang)(xiang)關巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)（LAM）的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)相(xiang)(xiang)似，因此(ci)(ci)被(bei)(bei)稱(cheng)為(wei)膽管(guan)(guan)LAM（BD-LAM）。在(zai)(zai)(zai)人(ren)類肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，根據CD14、CD11a、CD26、CD141和CD9的(de)表達(da)(da)，可(ke)在(zai)(zai)(zai)CITE-seq分析中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)識(shi)別(bie)BD-LAM，但在(zai)(zai)(zai)小(xiao)(xiao)鼠肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)尚缺乏(fa)有(you)(you)用的(de)標志(zhi)物。由此(ci)(ci)可(ke)見，盡管(guan)(guan)KC構成了健康肝(gan)臟(zang)(zang)(zang)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)的(de)主(zhu)要(yao)巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)群(qun)，但它們(men)至少與兩種(zhong)其(qi)他巨(ju)噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)亞(ya)群(qun)共(gong)(gong)存(cun)。

整(zheng)(zheng)合(he)生態位：通過整(zheng)(zheng)合(he)和細胞(bao)間環路連(lian)接KC功能(neng)

除了在(zai)組(zu)織內(nei)穩(wen)態和免疫監測中作(zuo)為吞噬細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)典型作(zuo)用外，KC還表達許多不參(can)與免疫防御或由(you)(you)其他組(zu)織常駐巨噬細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)表達的(de)(de)(de)基因，提(ti)示它們可能(neng)(neng)參(can)與實現(xian)肝(gan)(gan)臟特(te)異性(xing)功(gong)能(neng)(neng)，如(ru)鐵和膽(dan)固醇(chun)穩(wen)態。然而(er)，研(yan)究(jiu)顯(xian)示在(zai)人類肝(gan)(gan)臟中參(can)與鐵和膽(dan)固醇(chun)穩(wen)態的(de)(de)(de)某些(xie)關鍵基因僅(jin)(jin)由(you)(you)特(te)定細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)表達，表明在(zai)整(zheng)(zheng)個進化過(guo)程中，肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、LSEC、星(xing)狀細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和KC共(gong)同作(zuo)為一個整(zheng)(zheng)合(he)(he)的(de)(de)(de)生(sheng)態位(wei)發揮作(zuo)用。這拓寬了巨噬細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)生(sheng)態位(wei)的(de)(de)(de)概(gai)念，而(er)不僅(jin)(jin)僅(jin)(jin)是(shi)生(sheng)長因子的(de)(de)(de)局部供應。基于此(ci)，本文(wen)作(zuo)者(zhe)提(ti)出(chu)了一個更(geng)模塊化的(de)(de)(de)觀點——肝(gan)(gan)血竇由(you)(you)重復的(de)(de)(de)4細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)構(gou)建而(er)成(cheng)(cheng)，包括KC、星(xing)狀細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、LSEC和肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)，為了強(qiang)調每(mei)個細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)特(te)性(xing)由(you)(you)組(zu)合(he)(he)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)-細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)環路控制(zhi)，提(ti)出(chu)了術語“整(zheng)(zheng)合(he)(he)生(sheng)態位(wei)”。轉(zhuan)錄組(zu)特(te)性(xing)的(de)(de)(de)緊密交織將確(que)保構(gou)成(cheng)(cheng)整(zheng)(zheng)合(he)(he)生(sheng)態位(wei)的(de)(de)(de)4個細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)之間的(de)(de)(de)分工是(shi)正確(que)的(de)(de)(de)、協調的(de)(de)(de)，但這也(ye)會限制(zhi)它們的(de)(de)(de)可塑性(xing)。總而(er)言之，整(zheng)(zheng)合(he)(he)生(sheng)態位(wei)的(de)(de)(de)強(qiang)大(da)互聯(lian)特(te)性(xing)對(dui)肝(gan)(gan)臟類器(qi)官的(de)(de)(de)發展具有重要影響(xiang)，因為不同調控程序的(de)(de)(de)遺傳整(zheng)(zheng)合(he)(he)意(yi)味著在(zai)這些(xie)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)獲得體(ti)內(nei)功(gong)能(neng)(neng)之前，必須構(gou)建包含(han)肝(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、LSEC、星(xing)狀細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)和KC的(de)(de)(de)類器(qi)官。此(ci)外，整(zheng)(zheng)合(he)(he)生(sheng)態位(wei)對(dui)人們對(dui)肝(gan)(gan)臟疾病的(de)(de)(de)理(li)解也(ye)具有重要影響(xiang)，因為長時間的(de)(de)(de)損(sun)傷可能(neng)(neng)破壞(huai)整(zheng)(zheng)合(he)(he)生(sheng)態位(wei)，進而(er)可能(neng)(neng)破壞(huai)整(zheng)(zheng)個肝(gan)(gan)臟生(sheng)態系統的(de)(de)(de)穩(wen)定。

病變肝(gan)臟中的Kupffer細胞和招(zhao)募的巨噬細胞

肝(gan)(gan)臟疾病的(de)(de)(de)(de)一個共同(tong)特征是(shi)(shi)常(chang)(chang)駐KC群的(de)(de)(de)(de)減(jian)少或(huo)消(xiao)失（圖2），包括非酒精性(xing)脂(zhi)肪肝(gan)(gan)（NAFLD）、非酒精性(xing)脂(zhi)肪性(xing)肝(gan)(gan)炎（NASH）、病毒(du)性(xing)肝(gan)(gan)炎、急性(xing)肝(gan)(gan)損傷、細(xi)(xi)菌感染、肝(gan)(gan)硬(ying)化和肝(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)癌（HCC）。與(yu)(yu)(yu)穩態條件不(bu)同(tong)，在NASH或(huo)單核細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增生(sheng)李斯特菌感染后(hou)，常(chang)(chang)駐KC也(ye)無法增殖。有研(yan)究(jiu)認(ren)為(wei)(wei)，KC可(ke)通過成為(wei)(wei)對不(bu)同(tong)刺激(ji)作出反應的(de)(de)(de)(de)可(ke)塑性(xing)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)來介導炎癥或(huo)消(xiao)退。但是(shi)(shi)本文作者認(ren)為(wei)(wei)，整合生(sheng)態位會大大限制KC的(de)(de)(de)(de)可(ke)塑性(xing)，那么在沒(mei)有正確區(qu)分真正的(de)(de)(de)(de)KC和招募的(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下研(yan)究(jiu)肝(gan)(gan)臟巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，KC可(ke)塑性(xing)的(de)(de)(de)(de)功能可(ke)能被大大高估了(le)。因此，在任何情(qing)況(kuang)下，KC的(de)(de)(de)(de)激(ji)活方式都是(shi)(shi)需要(yao)回(hui)答的(de)(de)(de)(de)問題，值得注意的(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)，在許多疾病模型中，KC與(yu)(yu)(yu)招募的(de)(de)(de)(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)被正確地區(qu)分，并且觀察到了(le)轉錄程(cheng)序(xu)的(de)(de)(de)(de)改變，這(zhe)些研(yan)究(jiu)也(ye)報告了(le)類(lei)似的(de)(de)(de)(de)KC激(ji)活譜。除了(le)研(yan)究(jiu)KC是(shi)(shi)如何被激(ji)活的(de)(de)(de)(de)，這(zhe)種激(ji)活與(yu)(yu)(yu)KC參與(yu)(yu)(yu)疾病發病機制的(de)(de)(de)(de)相關性(xing)也(ye)有待研(yan)究(jiu)。

肝臟疾病也與單核細胞源性巨噬細胞的募集有關，但其命運尚不很清楚。疾病期間不同單核細胞來源的巨噬細胞群的存在引出了兩個問題：（1）這些細胞是否在病變肝臟中發揮不同作用，（2）這些巨噬細胞亞群是否代表不同的細胞類型或激活狀態。為此，本文作者指出需要首先考慮已知的單核細胞來源的巨噬細胞的不同亞群，如moKC和LAM。研究發現，在NAFLD/NASH和對乙酰氨基酚過量（APAP）這兩種截然不同的肝臟疾病模型中，單核細胞已經被證明可以定位于特定的損傷區域并分化為LAM（圖2）。在NASH中，這些細胞替代脂肪變性和纖維化區域中死亡的KC，而從較少脂肪變性/纖維化區域丟失的少數KC被moKC替代。除了KC死亡外，在NASH的纖維化模型中還報告了LAM樣KC表型，表明在它們死亡之前，KC可能感覺到與浸潤LAM相同的信號，導致混合型LAM樣KC表型。同樣的，在APAP中央靜脈受損區域周圍也存在類似LAM樣KC，此外，LAM也在中央靜脈周圍發育，可能與活化的成纖維細胞、壞死的肝細胞和其他招募的細胞（如中性粒細胞或cDC）相互作用。由此也表明LAM可通過促進組織修復發揮保護作用。盡管如此，由于缺乏技術工具，目前還是不清楚招募的不同的肝臟巨噬細胞亞群在病變肝臟中的作用。迄今為止收集的有限證據表明，與常駐KC相比，新招募的細胞對損傷的反應不同，再次強調了區分這些群體的重要性。

綜(zong)上所述，在穩態肝臟(zang)中，KC并(bing)不是(shi)(shi)唯(wei)一(yi)的巨噬細胞(bao)群；而在病(bing)變肝臟(zang)中，還有其他的巨噬細胞(bao)群被招募，包括被招募到(dao)病(bing)變區(qu)域的LAM。這(zhe)(zhe)種異質(zhi)性(xing)強調(diao)了(le)描述這(zhe)(zhe)些細胞(bao)群的標(biao)記物(wu)(wu)的必要(yao)性(xing)，并(bing)促使該(gai)領(ling)域重新(xin)考量已知(zhi)的用(yong)(yong)于區(qu)分KC的通用(yong)(yong)巨噬細胞(bao)標(biao)記物(wu)(wu)或工具。總而言之，盡管(guan)最(zui)近的研究揭示(shi)了(le)肝臟(zang)巨噬細胞(bao)的異質(zhi)性(xing)，但這(zhe)(zhe)種理解不可(ke)避免地(di)提出了(le)更多的問題。在鑒定(ding)了(le)這(zhe)(zhe)些細胞(bao)群后，下一(yi)步目標(biao)將是(shi)(shi)準確區(qu)分這(zhe)(zhe)些細胞(bao)群，以(yi)了(le)解它們(men)在健康(kang)和疾病(bing)方(fang)面(mian)的獨(du)特功能(neng)貢獻以(yi)及調(diao)控機制，從而獲得(de)特定(ding)的功能(neng)方(fang)案，以(yi)改善(shan)肝功能(neng)、誘導肝再生，有利(li)于患者的健康(kang)。

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