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《Science》的(de)一(yi)項最(zui)新研(yan)(yan)究發現，男(nan)性(xing)(xing)平均壽命比(bi)女性(xing)(xing)短的(de)問題，還與那條特(te)殊的(de)Y染色(se)體(ti)身有關(guan)。最(zui)新研(yan)(yan)究表明，隨著(zhu)年齡的(de)增長，男(nan)性(xing)(xing)性(xing)(xing)染色(se)體(ti)的(de)丟(diu)失會導(dao)致心(xin)(xin)肌瘢痕(hen)，并(bing)可能導(dao)致致命的(de)心(xin)(xin)力衰竭。這一(yi)發現可能有助于解釋(shi)為什么(me)男(nan)性(xing)(xing)平均比(bi)女性(xing)(xing)少活(huo)幾年。

隨(sui)著年齡的增(zeng)長，一(yi)(yi)些男性的部分細胞會(hui)逐(zhu)漸丟(diu)失(shi)掉Y染色(se)體(ti)，吸煙(yan)者的這(zhe)一(yi)(yi)現(xian)象(xiang)(xiang)會(hui)更嚴(yan)重。這(zhe)種變(bian)化也(ye)被(bei)稱(cheng)作mLOY（Loss Of Y），m代(dai)表的是這(zhe)種丟(diu)失(shi)模(mo)式(shi)僅由突變(bian)的干(gan)細胞決定，如果干(gan)細胞的Y染色(se)體(ti)沒有丟(diu)失(shi)，那么(me)成熟(shu)的細胞則不會(hui)出現(xian)LOY現(xian)象(xiang)(xiang)。

而白細(xi)胞中(zhong)的(de)mLOY現(xian)(xian)象與男性死(si)于心血管疾病的(de)風險提升有關。為(wei)了進一步找到mLOY現(xian)(xian)象對個(ge)體的(de)更多影(ying)響，研究者借助CRISPR/Cas9構建(jian)了一批特殊小(xiao)(xiao)鼠(shu)，這些小(xiao)(xiao)鼠(shu)造(zao)血干細(xi)胞的(de)Y染(ran)(ran)色(se)體被人為(wei)刪除。受此影(ying)響，它們的(de)白細(xi)胞中(zhong)有49%-81%表現(xian)(xian)出Y染(ran)(ran)色(se)體缺失，也就(jiu)是模擬了mLOY現(xian)(xian)象。

來自弗吉尼亞大學心血管醫學部門和(he)Robert M. Berne心血管研究中(zhong)心的(de)(de)(de)(de)Walsh和(he)他的(de)(de)(de)(de)團隊使(shi)用(yong)最前沿的(de)(de)(de)(de)CRISPR基因編輯技術開發了一(yi)(yi)種(zhong)特殊(shu)的(de)(de)(de)(de)小(xiao)鼠(shu)模型，以更好(hao)地理解(jie)血液中(zhong)Y染色體丟失(shi)的(de)(de)(de)(de)影響。他們發現，這(zhe)種(zhong)損失(shi)加速了與年齡相關的(de)(de)(de)(de)疾病，使(shi)小(xiao)鼠(shu)更容易(yi)在心臟上留下疤痕，并導致更早的(de)(de)(de)(de)死亡(wang)。科學家們認為，這(zhe)不僅僅是炎癥(zheng)的(de)(de)(de)(de)結果。相反，小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)免疫系(xi)統出現了一(yi)(yi)系(xi)列復雜的(de)(de)(de)(de)反應，導致了一(yi)(yi)個被稱為全(quan)身纖(xian)維化的(de)(de)(de)(de)過程。

研究者分(fen)析了(le)丟(diu)Y小(xiao)(xiao)鼠的(de)心(xin)(xin)肌免(mian)疫細(xi)胞群，發(fa)現(xian)一組巨(ju)噬細(xi)胞有異常，它們表(biao)現(xian)出一種特殊的(de)促進纖維(wei)化(hua)的(de)表(biao)型，分(fen)泌(mi)TGFβ1，激活成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞或其他心(xin)(xin)肌細(xi)胞，加速(su)纖維(wei)化(hua)。當(dang)使用(yong)藥物抑制巨(ju)噬細(xi)胞募集，小(xiao)(xiao)鼠的(de)心(xin)(xin)臟(zang)功(gong)能(neng)障礙就部分(fen)好轉(zhuan)了(le)。直接(jie)使用(yong)抗TGFβ1抗體(ti)治療丟(diu)Y小(xiao)(xiao)鼠，也能(neng)夠(gou)部分(fen)逆(ni)轉(zhuan)小(xiao)(xiao)鼠的(de)心(xin)(xin)臟(zang)功(gong)能(neng)障礙。

參考資料：

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[3] Mosaic loss of Y chromosome during aging. Science (2022). DOI: 10.1126/science.add0839

[4] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn3100