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“聞(wen)味(wei)道”似乎是(shi)鼻(bi)子的(de)(de)(de)(de)獨(du)家(jia)專利，但近些(xie)年的(de)(de)(de)(de)研究陸(lu)續發現，擁有嗅(xiu)覺受(shou)體的(de)(de)(de)(de)不僅是(shi)鼻(bi)腔的(de)(de)(de)(de)表皮(pi)細(xi)胞(bao)。這些(xie)能(neng)感(gan)知(zhi)多種氣(qi)味(wei)的(de)(de)(de)(de)受(shou)體還(huan)出現在(zai)(zai)了皮(pi)膚、腸道等(deng)區(qu)域，在(zai)(zai)嗅(xiu)覺系(xi)統之外發揮生理功能(neng)。近日，一項發表于《科學(xue)》的(de)(de)(de)(de)最新研究，將(jiang)動(dong)脈(mo)中的(de)(de)(de)(de)嗅(xiu)覺受(shou)體與心血管疾病聯系(xi)在(zai)(zai)一起(qi)：在(zai)(zai)血管壁上，巨(ju)噬細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)嗅(xiu)覺受(shou)體“聞(wen)”到氣(qi)味(wei)分子辛(xin)醛(quan)后，會(hui)引起(qi)炎(yan)癥反(fan)應(ying)，進而導致心臟病和動(dong)脈(mo)粥樣(yang)硬(ying)化。

拉霍亞免(mian)疫學研究所(LJI)的科學家發(fa)現(xian)，巨噬細(xi)胞(bao)可以(yi)“嗅出”周圍環境并引(yin)起炎(yan)癥，增(zeng)加心血(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)與動(dong)脈(mo)粥樣(yang)硬(ying)(ying)化風(feng)險。巨噬細(xi)胞(bao)擁有氣味(wei)受體，可以(yi)感覺血(xue)液中的辛醛（患有心血(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)標(biao)志物(wu)，例如高 LDL 膽固醇(chun)），分泌IL-1β，促進周圍炎(yan)癥發(fa)生，產(chan)生動(dong)脈(mo)粥樣(yang)硬(ying)(ying)化與心血(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)。

對于我(wo)們的鼻子(zi)來說，辛醛是一(yi)種有著明顯氣味的分子(zi)。本文通訊作者(zhe)，拉霍亞(ya)免疫學研究所的Klaus Ley教(jiao)授將(jiang)辛醛的氣味形容為“不新鮮的雞(ji)肉味”。而(er)在人體中，這(zhe)種分子(zi)與炎(yan)癥的關系也逐漸浮出水面。

辛(xin)醛(quan)是脂肪酸在(zai)氧(yang)化應激的(de)(de)條件下，在(zai)動脈壁中由過(guo)氧(yang)化反應形成的(de)(de)產(chan)物(wu)，事(shi)實上(shang)每個人(ren)的(de)(de)血液中都含有微量(liang)的(de)(de)辛(xin)醛(quan)。最(zui)新論文的(de)(de)研究團隊提出，辛(xin)醛(quan)由氧(yang)化的(de)(de)低密(mi)(mi)度脂蛋白產(chan)生，因此血液中存在(zai)心(xin)血管疾病標記物(wu)（例如低密(mi)(mi)度膽固(gu)醇水平更高）的(de)(de)人(ren)，血管內的(de)(de)辛(xin)醛(quan)水平也更高。

在(zai)過去兩年的(de)(de)研究中，拉霍亞(ya)免疫(yi)學研究所的(de)(de)科學家相(xiang)繼發現，血(xue)管壁中的(de)(de)巨(ju)(ju)噬(shi)細胞也含有(you)一(yi)些能(neng)“聞”出(chu)(chu)分子的(de)(de)嗅覺受體(ti)；而(er)嗅覺受體(ti)OR6A2的(de)(de)存在(zai)，使得這些巨(ju)(ju)噬(shi)細胞能(neng)“聞”出(chu)(chu)辛醛。“巨(ju)(ju)噬(shi)細胞是免疫(yi)系統中的(de)(de)一(yi)類重要細胞，”論(lun)文第一(yi)作(zuo)者(zhe)Marco Orecchioni博(bo)士表示，“它們持續搜尋信號，可以(yi)說它們‘聞’出(chu)(chu)了(le)周圍環境并作(zuo)出(chu)(chu)反應。”

為(wei)了檢(jian)驗辛醛如何(he)最終影響到(dao)心血(xue)管疾病的(de)(de)患病風險，研究團隊分別(bie)將(jiang)辛醛注(zhu)射(she)至普通小鼠(shu)和刪除了Olfr2受體（相當于人類的(de)(de)OR6A2）基因(yin)的(de)(de)基因(yin)編(bian)輯小鼠(shu)的(de)(de)血(xue)液(ye)中。對比(bi)發現(xian)，有(you)Olfr2受體感(gan)知辛醛時(shi)，小鼠(shu)的(de)(de)炎癥更(geng)加嚴重(zhong)。久而久之，動脈(mo)中甚至開(kai)始出(chu)現(xian)在動脈(mo)粥樣硬化中常(chang)見的(de)(de)損傷。

隨后的研究進一步(bu)揭示了炎(yan)癥(zheng)反(fan)應出現的原因：Olfr2受體“聞”到(dao)辛醛時，會誘(you)導激活(huo)NLRP3炎(yan)癥(zheng)小體，而后者又會生成(cheng)更(geng)多的促炎(yan)性細(xi)胞因子(zi)——白細(xi)胞介(jie)素1β，加速(su)動脈粥樣硬化(hua)。

同(tong)時，這個(ge)信(xin)號通路(lu)(lu)的(de)(de)發現，也為科學家抑制、逆轉動脈損傷(shang)提供(gong)了新(xin)思路(lu)(lu)。研究團隊對實驗(yan)小鼠使用(yong)了檸檬醛，這種檸檬味的(de)(de)分子可以(yi)阻斷小鼠的(de)(de)嗅覺受體(ti)。結果，在(zai)失(shi)去了這條(tiao)信(xin)號通路(lu)(lu)后(hou)，小鼠的(de)(de)炎癥水平下(xia)降，心(xin)血(xue)管疾病的(de)(de)進程(cheng)也得到逆轉。

研究者認為，這個過程(cheng)同樣有(you)可能在人體(ti)中實現，從而阻斷OR6A2受(shou)體(ti)。“這些受(shou)體(ti)是(shi)有(you)名的藥物(wu)靶點(dian)，”Ley教授(shou)說，“目前市場(chang)上(shang)多種藥物(wu)都是(shi)針對這種G蛋白耦(ou)聯受(shou)體(ti)起效的。”

對這些科(ke)學家來(lai)說，這項研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)發現的(de)不僅僅是(shi)一個潛在的(de)心(xin)血管疾病(bing)預(yu)防(fang)途徑。除了驗證OR6A2受體在人(ren)體中的(de)工作方式(shi)，研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)團(tuan)隊還對巨噬(shi)細胞上的(de)其他嗅(xiu)覺(jue)受體的(de)功(gong)能(neng)開展研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。Orecchioni博(bo)士希望(wang)，未(wei)來(lai)可以(yi)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)嗅(xiu)覺(jue)受體是(shi)否與糖(tang)尿病(bing)等代謝疾病(bing)有關，“這項研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)為接下來(lai)多年(nian)的(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)開啟了一個全新方向。”

參考資料：

[1] Marco Orecchioni et al., Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abg3067

[2] Katey J. Rayner and Adil Rasheed. The scent of atherosclerosis. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn4708

[3] Macrophages in the artery wall 'smell' their surroundings. Retrieved Jan. 13, 2022, from //www.eurekalert.org/news-releases/939692