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近(jin)百年來，基于德(de)國(guo)著名醫學家、諾貝爾獎獲得者Otto Warburg在1922年的(de)研(yan)究：癌(ai)細胞(bao)(bao)以非常(chang)高的(de)速(su)率(lv)消(xiao)耗葡萄(tao)糖(tang)，無論是(shi)否有充足的(de)氧氣，癌(ai)細胞(bao)(bao)糖(tang)酵解(jie)都很(hen)活躍。這是(shi)近(jin)百年來開發和完善的(de)癌(ai)癥代(dai)謝(xie)經典理論。而最(zui)近(jin)來自范德(de)堡大(da)學的(de)一(yi)項(xiang)最(zui)新(xin)研(yan)究則認(ren)為，癌(ai)細胞(bao)(bao)本身(shen)并不(bu)是(shi)罪魁(kui)禍(huo)首，這顛(dian)覆了(le)癌(ai)癥代(dai)謝(xie)經典模型。人們(men)一(yi)直認(ren)為癌(ai)細胞(bao)(bao)以非常(chang)高的(de)速(su)率(lv)消(xiao)耗葡萄(tao)糖(tang)，而近(jin)期范德(de)堡大(da)學的(de)一(yi)項(xiang)研(yan)究卻(que)發現：高速(su)消(xiao)耗葡萄(tao)糖(tang)的(de)罪魁(kui)禍(huo)首并非癌(ai)細胞(bao)(bao)本身(shen)，而是(shi)巨噬細胞(bao)(bao)。

然而(er)最近(jin)來自(zi)范德(de)堡大(da)學(xue)的一項最新研究(jiu)則(ze)認為(wei)，高速消耗葡萄(tao)糖的罪魁禍首并(bing)非癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞本(ben)身，而(er)是腫瘤組織中(zhong)的非癌(ai)細(xi)(xi)(xi)胞——主要是被稱為(wei)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)胞（macrophages）的免疫細(xi)(xi)(xi)胞。并(bing)將研究(jiu)成果(guo)發(fa)表在4月7日(ri)的《nature》期刊上(shang)，題為(wei)“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”，這顛覆(fu)了癌(ai)癥代(dai)謝的經典模型。

Jeffrey Rathmell博(bo)士說：“在過去20年中，癌(ai)癥的(de)(de)代謝(xie)研究領域確實發生(sheng)了爆炸式增長，但(dan)是(shi)基于Otto Warburg在1922年發表的(de)(de)這(zhe)一觀察結果，癌(ai)細(xi)胞(bao)可以(yi)以(yi)非常高的(de)(de)速率消耗葡萄糖(tang)。我們現在知道腫瘤(liu)(liu)包括許多類型(xing)的(de)(de)細(xi)胞(bao)，令人驚(jing)訝的(de)(de)是(shi)，非癌(ai)細(xi)胞(bao)實際上是(shi)腫瘤(liu)(liu)中主要的(de)(de)葡萄糖(tang)消耗者(zhe)。”

Warburg的(de)(de)觀察也是(shi)通過正電(dian)子發射(she)(she)斷層掃描（PET）進行腫(zhong)瘤成像的(de)(de)基礎，正電(dian)子發射(she)(she)斷層掃描使用(yong)葡(pu)萄(tao)糖的(de)(de)放射(she)(she)性示蹤(zong)劑（FDG）根據癌細(xi)胞的(de)(de)葡(pu)萄(tao)糖代謝(xie)來(lai)“照亮”癌細(xi)胞。但(dan)是(shi)FDG-PET并(bing)不總(zong)是(shi)能提供臨床醫生所期望的(de)(de)結果(guo)。

“多年來，我(wo)一(yi)直對為什么PET掃描'熱'或(huo)'不(bu)熱'感到(dao)好奇(qi)，因為根據我(wo)對生物(wu)學的了解，我(wo)研究的腎癌類型(xing)應(ying)該在PET上發(fa)亮，但(dan)通常不(bu)會，因此我(wo)們就哪(na)些細胞正在使用葡(pu)萄糖進行了很多討論：是癌細胞還(huan)是免疫細胞？它們如何融合在一(yi)起？”

兩(liang)名醫學博士生：Bradley Reinfeld和(he)Matthew Madden接受了回答這些(xie)問(wen)題的(de)挑戰。從(cong)概念(nian)上講，他們的(de)方法很簡單：對患(huan)有腫(zhong)瘤的(de)小鼠使用PET示蹤劑(ji)，分(fen)離腫(zhong)瘤，使用細(xi)(xi)胞(bao)表面標記(ji)蛋白和(he)流式細(xi)(xi)胞(bao)儀將腫(zhong)瘤分(fen)為各種細(xi)(xi)胞(bao)類型，并測(ce)量細(xi)(xi)胞(bao)中的(de)放射性。

研究(jiu)小組使用(yong)(yong)了兩種(zhong)不(bu)同的(de)PET示蹤劑，一(yi)種(zhong)用(yong)(yong)于追(zhui)蹤葡萄糖，一(yi)種(zhong)用(yong)(yong)于營養性谷氨(an)(an)酰(xian)胺，以及六種(zhong)不(bu)同的(de)腫瘤(liu)模型，包(bao)括結直腸癌(ai)(ai)，腎(shen)癌(ai)(ai)和乳腺癌(ai)(ai)。在每種(zhong)情況(kuang)下，他們發現髓樣免疫細胞（主要(yao)是巨(ju)噬細胞）具(ju)(ju)有(you)(you)最(zui)高的(de)葡萄糖吸(xi)收率，其次是T細胞和癌(ai)(ai)細胞。相反(fan)，癌(ai)(ai)細胞具(ju)(ju)有(you)(you)最(zui)高的(de)谷氨(an)(an)酰(xian)胺吸(xi)收。 

Madden說：“我們認為這是(shi)一種普遍現象(xiang)，涉及多種癌(ai)癥(zheng)。”

研究(jiu)人員證(zheng)明，某些細胞信號傳導(dao)途徑而非限制營養(yang)物(wu)質驅動了葡萄糖和(he)谷氨酰胺攝取的(de)差異。

該(gai)發(fa)現顛覆了腫(zhong)瘤微(wei)環境中新陳代謝(xie)競爭的普遍觀(guan)點(dian)。“一直以來(lai)，我們(men)都認(ren)為是(shi)癌細胞吞(tun)噬了所有葡萄糖，因此，免疫細胞無法獲取足(zu)夠的葡萄糖，也無法發(fa)揮作用。而我們(men)的數據(ju)表明營養素(su)不(bu)是(shi)限制(zhi)性的。相反，細胞被編程為消耗某些營養素(su)，并且在細胞之(zhi)間分(fen)配營養素(su)：癌細胞吸收(shou)谷氨酰胺和(he)脂肪酸；免疫細胞吸收(shou)葡萄糖。”

Reinfeld說(shuo)，知道腫瘤(liu)微環(huan)境中的(de)細(xi)胞(bao)會使用(yong)不同(tong)的(de)營養素，“可能會特異地針對特定(ding)的(de)細(xi)胞(bao)類型，用(yong)于新療法或對人的(de)腫瘤(liu)進(jin)行成像。”

Kimryn Rathmell補(bu)充說(shuo)：“我們現在能夠擁有更先進的(de)PET放(fang)射性示蹤劑(ji)。可以考(kao)慮考(kao)慮對患者(zhe)進行氟(fu)化谷氨(an)酰胺或其他營養探針的(de)測試了。”

她說，這(zhe)些發現對(dui)于解釋FDG-PET成像結果也很重要。“我(wo)們(men)一直(zhi)在(zai)訂購FDG-PET掃描，我(wo)們(men)需要對(dui)這(zhe)些提供的信(xin)息有一個(ge)很好的認(ren)識(shi)。我(wo)們(men)用它來(lai)判斷腫瘤反應(ying)，但這(zhe)可(ke)能是(shi)在(zai)告(gao)訴我(wo)們(men)炎癥反應(ying)而非腫瘤反應(ying)。”

總之，Kimryn Rathmell研究團隊揭示出不同于以前廣泛認為的癌細胞高度消耗葡萄糖從而通過營養競爭加劇免疫細胞功能障礙的經典觀點，并且此前研究直接比較癌細胞和免疫細胞之間的體內葡萄糖代謝尚未得到可靠定量分析。這項新發現已經明確在腫(zhong)瘤(liu)微環境中不(bu)同細(xi)(xi)胞亞群對(dui)于葡萄糖(tang)和(he)谷氨(an)(an)酰胺(an)攝取消(xiao)耗(hao)存在顯(xian)著差異。其中髓(sui)系細(xi)(xi)胞對(dui)于腫(zhong)瘤(liu)內的(de)葡萄糖(tang)的(de)消(xiao)耗(hao)能(neng)力(li)最高(gao)，而癌細(xi)(xi)胞對(dui)于谷氨(an)(an)酰胺(an)的(de)吸收則最高(gao)，這種獨(du)特的(de)營養(yang)分(fen)配方式主要是通(tong)過(guo)mTORC1信號通(tong)路以及與葡萄糖(tang)和(he)谷氨(an)(an)酰胺(an)代謝相關的(de)基因(yin)表達進行(xing)調節的(de)。

參考文獻

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment