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芬蘭圖(tu)爾庫大學的(de)MaijaHollmén博(bo)士試圖(tu)通(tong)過針對(dui)先天(tian)免疫(yi)細胞的(de)腫(zhong)(zhong)瘤支(zhi)持功(gong)能來產生免疫(yi)攻擊的(de)腫(zhong)(zhong)瘤，從而增強(qiang)癌(ai)(ai)癥(zheng)免疫(yi)療法(fa)。人們普遍認為癌(ai)(ai)癥(zheng)與炎(yan)癥(zheng)有關(guan)，這(zhe)(zhe)可能在(zai)改善(shan)癌(ai)(ai)癥(zheng)免疫(yi)治療方面發(fa)(fa)(fa)揮關(guan)鍵作(zuo)用。例如，已知(zhi)慢性炎(yan)性疾病會增加癌(ai)(ai)癥(zheng)的(de)發(fa)(fa)(fa)病率(lv)，并且非甾體抗炎(yan)藥的(de)使(shi)用降(jiang)低(di)了(le)(le)患癌(ai)(ai)癥(zheng)的(de)風險以及(ji)降(jiang)低(di)由某些(xie)癌(ai)(ai)癥(zheng)引起的(de)死亡率(lv)。另一方面，沒有潛在(zai)炎(yan)癥(zheng)的(de)腫(zhong)(zhong)瘤，遺傳事件如癌(ai)(ai)基因(yin)突變和染色體重排增加了(le)(le)炎(yan)癥(zheng)介質(zhi)(zhi)的(de)產生，這(zhe)(zhe)些(xie)介質(zhi)(zhi)為癌(ai)(ai)癥(zheng)的(de)發(fa)(fa)(fa)展建立(li)了(le)(le)炎(yan)癥(zheng)性腫(zhong)(zhong)瘤微環境。

 無論(lun)最初的(de)腫(zhong)瘤促進(jin)事件如何，癌癥相(xiang)關(guan)炎癥的(de)共同特(te)征是單核吞噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系(xi)的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)存在，其分化(hua)成(cheng)對惡性(xing)進(jin)展具有不(bu)同作用的(de)巨噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)特(te)化(hua)亞群。癌癥的(de)進(jin)展取決(jue)于抗腫(zhong)瘤免(mian)(mian)疫(yi)(yi)應(ying)答的(de)質量(liang)和(he)(he)數量(liang)。在癌癥免(mian)(mian)疫(yi)(yi)監視(shi)期間，淋(lin)巴(ba)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)不(bu)斷地通過血液，淋(lin)巴(ba)組織(zhi)和(he)(he)淋(lin)巴(ba)管(guan)系(xi)統巡邏。促炎和(he)(he)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)毒性(xing)免(mian)(mian)疫(yi)(yi)應(ying)答在限制腫(zhong)瘤進(jin)展中是必需的(de)，而抗炎免(mian)(mian)疫(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)類型通常矛盾地促進(jin)腫(zhong)瘤生長(chang)(chang)。例如，調(diao)節性(xing)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)（Treg）和(he)(he)活(huo)化(hua)的(de)巨噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可引起免(mian)(mian)疫(yi)(yi)抑制，這是成(cheng)功治療癌癥的(de)主要障(zhang)礙之一(yi)。控制腫(zhong)瘤內抑制細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)存在的(de)可能性(xing)是開(kai)辟抗癌增長(chang)(chang)新途徑的(de)關(guan)鍵因素。

巨噬細胞(bao)形成了對入侵病原體的(de)第一道(dao)防線(xian)，它(ta)(ta)們在(zai)(zai)維持(chi)組織穩態方面起(qi)著至關(guan)重(zhong)要的(de)作用(yong)。巨噬細胞(bao)被稱為(wei)免(mian)疫(yi)系統的(de)瑞(rui)士軍刀，因為(wei)它(ta)(ta)們在(zai)(zai)免(mian)疫(yi)激活(huo)和(he)解決炎癥(zheng)方面具(ju)有大(da)量(liang)功能(neng)。巨噬細胞(bao)可以通過誘導T細胞(bao)募集和(he)激活(huo)來促進針(zhen)對腫(zhong)瘤細胞(bao)的(de)免(mian)疫(yi)。然而，它(ta)(ta)們在(zai)(zai)腫(zhong)瘤微環(huan)境中的(de)存在(zai)(zai)與(yu)幾種腫(zhong)瘤類(lei)型的(de)不(bu)良預(yu)后相關(guan)。事實上，已(yi)顯示腫(zhong)瘤相關(guan)巨噬細胞(bao)（TAM）促進癌細胞(bao)生長(chang)和(he)傳播以及血管生成和(he)免(mian)疫(yi)抑(yi)制。此外，已(yi)顯示TAM改變對激素和(he)化學治療(liao)劑的(de)反應。

這種爭議源于單核吞噬細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)可(ke)塑性(xing)(xing)，其表(biao)達響應不同微環(huan)境(jing)信號的(de)(de)促腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤或(huo)抗(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤功(gong)能(neng)(neng)。在最初的(de)(de)致癌過程中，腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤浸潤的(de)(de)髓單核細(xi)胞(bao)(bao)代(dai)表(biao)經典活化的(de)(de)巨(ju)噬細(xi)胞(bao)(bao)，其對(dui)癌細(xi)胞(bao)(bao)具有細(xi)胞(bao)(bao)毒活性(xing)(xing)。它們具有高(gao)抗(kang)(kang)原呈遞能(neng)(neng)力和(he)高(gao)白(bai)細(xi)胞(bao)(bao)介素（IL-12和(he)IL-23）產生，并(bing)且(qie)它們釋(shi)放高(gao)水(shui)平的(de)(de)活性(xing)(xing)氧中間(jian)體(ti)和(he)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤壞死因子(zi)-α（TNFα）。隨著腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)發展(zhan)，TAMs響應于高(gao)水(shui)平的(de)(de)集(ji)落(luo)刺激因子(zi)-1（CSF-1）和(he)免疫抑制細(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)如惡性(xing)(xing)轉化細(xi)胞(bao)(bao)或(huo)其他基質區室表(biao)達的(de)(de)IL-4和(he)IL-10而(er)被激活。

腫瘤相關巨(ju)噬細胞(bao)是(shi)靶向癌癥免疫療法的高(gao)度(du)合格候(hou)選者，因為(wei)這些細胞(bao)大量存在于各種腫瘤中，它們非(fei)常可塑并且可以轉化為(wei)支持T細胞(bao)活化和腫瘤排斥的促炎巨(ju)噬細胞(bao)。

目前針對巨噬細胞的方法包括：

消除巨噬細胞;

刺激巨噬細胞;

抑(yi)制巨噬細胞運輸到組織;

巨噬細胞的重編程。

迄今(jin)為止(zhi)，臨床(chuang)開發中的(de)大多數靶向巨(ju)噬(shi)細(xi)胞的(de)策略利用巨(ju)噬(shi)細(xi)胞集(ji)落刺激因子受體抑制來消(xiao)耗或重(zhong)編程腫(zhong)瘤中的(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞群。盡管在一(yi)些臨床(chuang)前研究中取得(de)了(le)有希望的(de)結果，但(dan)CSF-1R阻(zu)斷作為單(dan)一(yi)療法的(de)臨床(chuang)療效相當令(ling)人(ren)失望。

值得注意的是，巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)消(xiao)耗策略(lve)具有(you)(you)依(yi)賴于背景的缺點，因為它們還可促進促炎性巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)的消(xiao)耗，其介導有(you)(you)利(li)的抗腫瘤免疫應答。事實上(shang)，已經證(zheng)明抗CSF-1R治療促進三陰(yin)性乳腺癌模型中淋巴(ba)結包膜下(xia)竇(dou)巨(ju)(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)的消(xiao)耗.

除此之外，一些研究報道了在(zai)(zai)各種腫瘤模型中對(dui)CSF-1R抑制的(de)(de)抗(kang)性，因為存在(zai)(zai)影響(xiang)巨噬細胞(bao)存活(huo)和(he)分化的(de)(de)其(qi)他因素。因此，迫切(qie)需要找到更好的(de)(de)方法來(lai)利(li)用這些細胞(bao)作為對(dui)抗(kang)癌癥(zheng)的(de)(de)盔甲。

巨噬細胞的重編程(cheng) - 一種巧妙(miao)的癌癥免疫(yi)治療方法

激活和抑(yi)制(zhi)免疫反應都需要維持身體(ti)的(de)適當穩態(tai)。有趣的(de)是(shi)，在懷孕期間(jian)，胎盤中(zhong)(zhong)存在免疫抑(yi)制(zhi)性(xing)環境以容忍胎兒的(de)生長(chang)。同(tong)樣，發展中(zhong)(zhong)的(de)腫(zhong)瘤利用免疫系統自身發展。兩(liang)種情況的(de)共同(tong)特征是(shi)Clever-1陽性(xing)巨噬細(xi)胞的(de)高豐(feng)度，其支(zhi)持免疫抑(yi)制(zhi)組織微環境的(de)形成(cheng)。

什么是Clever-1？

Clever-1，也(ye)稱為Stabilin-1和(he)(he)(he)Feel-1，是一種多功能(neng)分子，賦予(yu)活(huo)化巨噬細胞(bao)(bao)(bao)(bao)清除(chu)能(neng)力。在這些細胞(bao)(bao)(bao)(bao)中，它參與受體介導的(de)內吞(tun)作用(yong)和(he)(he)(he)再循(xun)環，細胞(bao)(bao)(bao)(bao)內分選以(yi)及改變的(de)和(he)(he)(he)正常的(de)自身成分的(de)轉胞(bao)(bao)(bao)(bao)吞(tun)作用(yong)。雖然其他白細胞(bao)(bao)(bao)(bao)類型(xing)（粒細胞(bao)(bao)(bao)(bao)和(he)(he)(he)淋巴細胞(bao)(bao)(bao)(bao)）是Clever-1陰(yin)性，但它也(ye)在組成型(xing)表達：

傳(chuan)入(ru)和傳(chuan)出淋巴管內(nei)皮細胞;

肝臟和脾臟中的正弦(xian)內皮(pi)細胞(bao);

高內皮微靜脈。

此外(wai)，在炎癥時，它可以在血管內(nei)皮(pi)上被誘導，在那里它介導淋巴細胞(bao)，粒(li)細胞(bao)和單核細胞(bao)從血液到發炎組織的(de)運輸。

目(mu)前的(de)(de)工作(zuo)假設(she)表明(ming)，Clever-1是抗炎巨(ju)噬細(xi)胞(bao)上(shang)的(de)(de)免(mian)疫(yi)轉換分(fen)子，通過靶(ba)向抗體調節其功能，可以重新(xin)編程巨(ju)噬細(xi)胞(bao)作(zuo)為(wei)促進抗腫瘤(liu)免(mian)疫(yi)的(de)(de)另一種(zhong)策(ce)略。這是非常(chang)重要的(de)(de)，因為(wei)僅通過阻斷T細(xi)胞(bao)抑制分(fen)子來重新(xin)激活針(zhen)對腫瘤(liu)的(de)(de)免(mian)疫(yi)應答的(de)(de)努力未顯示出(chu)作(zuo)為(wei)絕大多(duo)數(shu)患(huan)者的(de)(de)單(dan)一療法的(de)(de)希望。