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三(san)陰(yin)(yin)性乳腺癌(ai)(ai)（TNBC）一直(zhi)是醫學界難(nan)以對抗的(de)腫瘤(liu)(liu)之一。由于腫瘤(liu)(liu)表(biao)面雌(ci)激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人(ren)表(biao)皮生長因子(zi)(zi)受體2(Her-2)均為陰(yin)(yin)性，所(suo)以患有該種乳腺癌(ai)(ai)的(de)患者(zhe)難(nan)以從常(chang)規(gui)的(de)內分泌治療(liao)和分子(zi)(zi)靶(ba)(ba)向治療(liao)中獲益，所(suo)以目前臨床(chuang)主(zhu)要依賴于化療(liao)。而在近期(qi)的(de)研究中，Aurélie S. Cazet等人(ren)將目光轉向三(san)陰(yin)(yin)性乳腺癌(ai)(ai)腫瘤(liu)(liu)的(de)基(ji)質細胞，努力探索出利用靶(ba)(ba)向腫瘤(liu)(liu)基(ji)質來控制該腫瘤(liu)(liu)的(de)進展，其最新的(de)研究成果發表(biao)于7月24日(ri)的(de)《Nature Medicine》。

為(wei)何三陰性乳腺(xian)癌難以(yi)治療？

乳腺癌(ai)分為多種亞型，三陰性乳腺癌(ai)(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激(ji)素受(shou)體(ER)、孕激(ji)素受(shou)體(PR)和人表皮生長因子受(shou)體2(Her-2)均為陰性的一種乳腺癌(ai)。

大多數(shu)患者的乳腺癌(ai)，是由(you)(you)于(yu)人(ren)體內的ER和PR過度表達（呈陽(yang)性）引起的。如果(guo)明(ming)確了乳腺癌(ai)是由(you)(you)于(yu)這兩個受體陽(yang)性所致，可以(yi)通過常用的治療(liao)方(fang)法如內分泌治療(liao)或(huo)靶(ba)向藥物來(lai)應對，預后效果(guo)也不錯。

與其(qi)它類型(xing)乳腺(xian)(xian)癌相比(bi)，三(san)陰性(xing)乳腺(xian)(xian)癌對(dui)內分泌(mi)治療(liao)(liao)(liao)和(he)分子靶向治療(liao)(liao)(liao)均無效(xiao)。目前(qian)對(dui)三(san)陰性(xing)乳腺(xian)(xian)癌治療(liao)(liao)(liao)手段(duan)比(bi)較單一，主要依靠化(hua)療(liao)(liao)(liao)，而(er)且容易復發和(he)轉移。

腫瘤細胞重塑基質的關鍵-Hedgehog通(tong)路(lu)

Aurélie S. Cazet領導的研究團隊發現，在三陰性乳腺癌小鼠模型中，腫瘤細胞可以產生名為Hedgehog的配體，而該配體被腫瘤細胞周圍的腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）所識別，在Hedgehog分子的刺激下，腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）表達FGF5分子同時促進CAF產生大量的膠原纖維。

該研究團隊證明在Hedgehog信號通路的刺激下，腫瘤相關性成纖維細胞（CAF）所產生的FGF5分子及大量的膠原纖維更加有利于抗化療腫瘤干細胞的定植與表型。同時，在該信號通路的刺激下所產生的分子也可以促進腫瘤干細胞（CSC）的可塑性產生。

簡單說，腫瘤細胞產生Hedgehog信號通路可以誘導腫瘤基質產生“化學抗性生態位”，有利于抗化療腫瘤細胞的定植與擴增。因此，是否就這一信號通路進行靶向治療呢？該團隊也給出了答案。

靶向(xiang)基質重塑助理抗TNBC

SMOi抑制(zhi)劑- Vismodegib和Sonidegib可以用來(lai)中(zhong)(zhong)斷Hedgehog信號通(tong)路的(de)信號下傳(chuan)。于是Aurélie S. Cazet及其(qi)研(yan)究團(tuan)隊使用SMOi抑制(zhi)劑對(dui)三陰(yin)性乳(ru)腺(xian)癌(ai)患者(zhe)(zhe)進行治療(liao)，并觀測其(qi)腫瘤基質重塑的(de)程度(du)及其(qi)相關分子(zi)的(de)表達程度(du)。結(jie)果發現在SMOi抑制(zhi)劑處理后(hou)，患者(zhe)(zhe)的(de)腫瘤干細(xi)胞標志物(wu)顯著(zhu)降低，同時增強了腫瘤細(xi)胞對(dui)多西(xi)紫杉醇(chun)的(de)敏感性。在I期臨床試驗EDALINE中(zhong)(zhong)，12名(ming)患有轉移性TNBC的(de)患者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)的(de)3名(ming)從SMOi Sonidegib和多西(xi)紫杉醇(chun)化療(liao)的(de)聯(lian)合治療(liao)中(zhong)(zhong)獲益。

該(gai)研(yan)究(jiu)的(de)(de)意義在(zai)于闡明(ming)了三陰性乳(ru)腺(xian)癌(ai)Hedgehog信號通路的(de)(de)效應細胞及其效應分(fen)子，并(bing)證明(ming)靶向(xiang)該(gai)信號通路可(ke)使(shi)患者獲益，大(da)大(da)降(jiang)低腫瘤(liu)轉移情況(kuang)。同(tong)時，也(ye)為(wei)其他(ta)研(yan)究(jiu)者提供了新的(de)(de)科研(yan)思路，在(zai)關注腫瘤(liu)細胞的(de)(de)同(tong)時，也(ye)應該(gai)聚焦于腫瘤(liu)微環境。