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來自新(xin)加坡國(guo)立(li)大學(xue)癌癥研(yan)究(jiu)所（CSI）的科學(xue)家們研(yan)究(jiu)開發(fa)了一種(zhong)(zhong)名為(wei)FFW的新(xin)型(xing)多肽藥物，這種(zhong)(zhong)小分子多肽可阻止肝(gan)細胞癌（HCC）或原發(fa)性(xing)肝(gan)癌的發(fa)展。 這一具有里程碑意義的發(fa)現為(wei)更有效(xiao)地治療肝(gan)癌打(da)開了大門。該(gai)研(yan)究(jiu)的最新(xin)進展發(fa)表(biao)于最新(xin)的《PNAS》雜志。

肝細胞癌(ai)與SALL4

肝細胞癌（HCC）是(shi)一種快(kuai)速(su)增(zeng)長的(de)肝癌類(lei)型，患(huan)者通(tong)常在(zai)確診(zhen)后的(de)平均存活時間僅僅只(zhi)有(you)11個月。 HCC占所有(you)肝癌類(lei)型的(de)90％以上，并(bing)且在(zai)亞太地區該疾病已經構成嚴重的(de)公(gong)共(gong)衛生問題。

HCC的(de)主要一線治療方法是Sorafenib，但該(gai)藥(yao)物存(cun)在不良副作(zuo)用，僅可延長患者3個多月(yue)的(de)存(cun)活時間(jian)。由于(yu)缺乏有效(xiao)的(de)治療方案，加上發現(xian)時間(jian)較晚導(dao)致HCC成為導(dao)致全球癌癥死(si)亡人數第二多的(de)腫瘤類型。

SALL4是一種與腫瘤(liu)生長相關的(de)蛋(dan)白質，它已被作(zuo)為(wei)HCC和(he)(he)其他(ta)癌(ai)癥(zheng)如肺癌(ai)和(he)(he)白血病的(de)預后標志物和(he)(he)藥(yao)物靶標而進(jin)行(xing)了(le)廣泛(fan)且深入的(de)研究(jiu)。

這(zhe)種蛋(dan)白通常存在于生長中(zhong)(zhong)的胎兒中(zhong)(zhong)，但(dan)在成人組織中(zhong)(zhong)無活性。在某些類(lei)型的癌癥中(zhong)(zhong)，例(li)如HCC，SALL4被(bei)重(zhong)新激(ji)活，導致腫瘤(liu)的生長。但(dan)在此之(zhi)前(qian)，SALL4被(bei)歸類(lei)為不可(ke)逆轉的蛋(dan)白。

具有強大抗腫瘤特性(xing)的新型肽

像SALL4-NuRD一類的抗蛋白質藥物通常要求靶蛋白在其3-D結構中具有“口袋”結構，進而保證藥物分子可以靶向結合并發揮其阻斷租用作用。

Daniel Tenen教授(shou)表示，在他們早期的(de)研究(jiu)中，發(fa)現SALL4蛋白(bai)與(yu)另(ling)一種蛋白(bai)質NuRD構(gou)成了對HCC等癌(ai)癥的(de)進展有重要(yao)的(de)意義。而他們研究(jiu)團隊設計的(de)SALL4阻斷(duan)劑并不需要(yao)靶(ba)蛋白(bai)具備'口袋'結構(gou)便可阻斷(duan)SALL4和NuRD之間的(de)相互作用(yong)。他們的(de)研究(jiu)發(fa)現，阻斷(duan)這種相互作用(yong)可導致腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞死亡并減(jian)少(shao)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞的(de)運動(dong)。

該研究小(xiao)組還發現，當與(yu)Sorafenib聯合使用時(shi)，這種新型多肽(tai)藥(yao)(yao)物(wu)-FFW可(ke)以減少(shao)Sorafenib耐藥(yao)(yao)性HCC的(de)生長。雖(sui)然(ran)大多數靶向(xiang)治療(liao)都是(shi)小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)(yao)物(wu)，但設計巧妙的(de)肽(tai)類(lei)藥(yao)(yao)物(wu)（如FFW）往往比大分(fen)子(zi)表面(mian)具有(you)更高(gao)的(de)選擇性，與(yu)小(xiao)分(fen)子(zi)相比也更安(an)全。

癌癥治療的新方法

將靶向(xiang)阻(zu)斷SALL4-NuRD的相互(hu)(hu)作(zuo)用(yong)作(zuo)為(wei)癌(ai)細(xi)胞特(te)異(yi)性靶標(biao)成為(wei)目(mu)前該(gai)領域的研(yan)究重(zhong)點。哈佛(fo)醫學院的Li Chai教授(shou)表示：理想的癌(ai)癥靶點應該(gai)是腫瘤特(te)異(yi)性，而對正常組(zu)織無毒。為(wei)此，我們正在(zai)合(he)作(zuo)尋找一種可以治愈癌(ai)癥并恢復正常細(xi)胞功能的藥物(wu)。 研(yan)究團(tuan)隊(dui)結(jie)合(he)結(jie)構分(fen)析技術(shu)，在(zai)對SALL4-NuRD等蛋(dan)白質相互(hu)(hu)作(zuo)用(yong)加以深入(ru)的研(yan)究之后設計了(le)多(duo)肽(tai)藥物(wu)-FFW。

該藥物是由可以干擾SALL4-NuRD相互作用的小鏈氨基酸構成，可有效阻斷較大分子質量蛋白質-蛋白質的相互作用，并且不需要“口袋”結構就能生效。

研(yan)究(jiu)團隊還展(zhan)示(shi)了(le)一種有(you)效(xiao)的(de)(de)(de)治療策略(lve)，可(ke)(ke)以準確地靶向以前(qian)被認(ren)為(wei)是不可(ke)(ke)遏制的(de)(de)(de)癌(ai)基因的(de)(de)(de)表達。這一令(ling)人興奮的(de)(de)(de)發(fa)現對HCC的(de)(de)(de)治療具有(you)重要(yao)意(yi)義。同時，該研(yan)究(jiu)也可(ke)(ke)對多種SALL4升高的(de)(de)(de)實體性癌(ai)癥和白血病有(you)益(yi)。