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肺癌(ai)是(shi)全球最常見癌(ai)癥(zheng)之一，也是(shi)癌(ai)癥(zheng)相關死亡(wang)的主要原因。肺癌(ai)的兩種組織學亞(ya)型為NSCLC和(he)SCLC，其中NSCLC包含80%以上的肺癌(ai)，如腺(xian)癌(ai)，鱗狀細(xi)胞癌(ai)和(he)大細(xi)胞癌(ai)。

外泌體是起源(yuan)于大多數細(xi)(xi)胞的小囊泡，廣(guang)泛分布于生物體液，如唾液，血(xue)漿，尿液和(he)母乳中(zhong)。外泌體能夠通(tong)過轉移其內含物，如RNA（mRNA和(he)非編(bian)碼(ma)mRNA），DNA（mtDNA，ssDNA和(he)dsDNA），蛋白質和(he)脂(zhi)質，實現細(xi)(xi)胞-細(xi)(xi)胞通(tong)訊(xun)。這(zhe)種通(tong)訊(xun)影響受體細(xi)(xi)胞的生理學過程，并可能參與病理狀態，如癌癥。

   衍生(sheng)自腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)的(de)(de)外泌(mi)體(ti)稱為腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)衍生(sheng)外泌(mi)體(ti)（TEX）。TEX是(shi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)和(he)宿主細(xi)胞(bao)之間細(xi)胞(bao)內通(tong)訊的(de)(de)主要機制，并且(qie)使癌細(xi)胞(bao)能(neng)夠調節自身(shen)周圍環(huan)境(jing)，以利(li)于(yu)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)發生(sheng)和(he)進展(zhan)。TEX可(ke)能(neng)通(tong)過形成轉移(yi)前生(sheng)態位以及引導(dao)擴散的(de)(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)至潛(qian)在(zai)的(de)(de)轉移(yi)部位來驅動(dong)轉移(yi)。相反，TEX還可(ke)以通(tong)過調節NK細(xi)胞(bao)上的(de)(de)殺傷細(xi)胞(bao)凝集(ji)素樣受體(ti)K1（KLRK1或NKG2D）的(de)(de)表達(da)誘(you)導(dao)抗腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)免疫(yi)反應，從而影響其功(gong)能(neng)。

TEX在肺癌微環境中的作用(yong)

   腫(zhong)瘤(liu)(liu)微環境(jing)由(you)基于腫(zhong)瘤(liu)(liu)起源(yuan)，具有(you)多種特質的不(bu)同成(cheng)(cheng)(cheng)分組成(cheng)(cheng)(cheng)，其中(zhong)最豐富的成(cheng)(cheng)(cheng)分為癌細(xi)胞(bao)，免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)，細(xi)胞(bao)外基質和(he)基質組織。TEX含有(you)刺激性和(he)抑制(zhi)性成(cheng)(cheng)(cheng)分，參與調節(jie)免(mian)疫(yi)應答，上皮-間質轉化（EMT）和(he)腫(zhong)瘤(liu)(liu)相關成(cheng)(cheng)(cheng)纖維(wei)細(xi)胞(bao)的功能，并且在血管生成(cheng)(cheng)(cheng)中(zhong)起關鍵(jian)作用。

腫瘤衍生外(wai)泌體與(yu)免疫(yi)反應

  免(mian)疫(yi)(yi)系統對癌癥(zheng)(zheng)結(jie)果具有重要(yao)影響。免(mian)疫(yi)(yi)系統可以摧毀(hui)癌細(xi)胞，抑制(zhi)(zhi)腫瘤生長(chang)，支持慢性炎癥(zheng)(zheng)，并(bing)抑制(zhi)(zhi)引起腫瘤進(jin)展的抗腫瘤免(mian)疫(yi)(yi)力，在(zai)癌癥(zheng)(zheng)中起到“雙刃劍”的作用(yong)。

NK細胞

肺癌細胞相(xiang)關TEX含有miR-21和-29a，二者均與(yu)免疫細胞表面(mian)細胞內toll樣受體（TLR）結合，從而觸發促轉移炎性(xing)反應。

NK中，C型(xing)凝集(ji)素樣受(shou)體NKG2D作(zuo)為活化受(shou)體，觸發表達其配體的(de)癌(ai)細(xi)(xi)胞毒性(xing)。低氧腫瘤細(xi)(xi)胞源(yuan)性(xing)TEX通過將轉化生長(chang)因子（TGF）-β1傳(chuan)送至NK細(xi)(xi)胞，并隨后減少NKG2D表達來抑(yi)制NK細(xi)(xi)胞的(de)功能(neng)。

   腫瘤衍生外泌體(ti)(ti)也可(ke)(ke)以下調NK上NKG2D表達，這(zhe)將導致(zhi)受體(ti)(ti)脫敏和(he)內化，并降低NK細(xi)胞(bao)的(de)活性。TEX還可(ke)(ke)能通過(guo)其他(ta)機制降低NK活性。

DC與MDSC

   眾(zhong)所周知，腫(zhong)瘤(liu)(liu)微環境可(ke)以“馴化”DC以促進(jin)腫(zhong)瘤(liu)(liu)發(fa)展。TEX穿梭在信號分子和腫(zhong)瘤(liu)(liu)抗原中，在細胞(bao)(bao)-細胞(bao)(bao)通訊中發(fa)揮重要作(zuo)用。

   近80%分離自肺癌活檢組織的外泌體含有EGFR，EGFR可能誘導致耐受性DC和調節性T細胞，最終導致腫瘤抗原特異性CD8+細胞受抑制。TEX還可以防止DC成熟和功能。黑色素瘤和結直腸癌中，TEX促進CD14+單核細胞分化為MDSC，而不是DC。MDSC是人和小鼠骨髓細胞不成熟群體，在腫瘤中擴展，具有強烈的抑制抗腫瘤免疫應答作用。TEX與單核細胞相互作用，引起單核細胞表型，其主要特征為共刺激分子未上調，CD14表面表達不變，人類白細胞抗原-DR表達降低。

   然而，體內總效應可能很復雜。小鼠靜脈注射TEX引起MDSC累積，炎性介質，如IL-6和VEGF產生顯著增加。另一方面，MDSC累積使免疫抑制性因子產生增加。這兩個過程均導致腫瘤進展。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

   腫瘤(liu)相(xiang)關巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)(bao)是(shi)腫瘤(liu)微環境中調節血(xue)管生成，侵襲，轉移以及腫瘤(liu)基質中免疫抑制性(xing)的主要調節因子。腫瘤(liu)進展期間，循環單(dan)核(he)(he)細(xi)胞(bao)(bao)和(he)其(qi)它炎性(xing)淋巴(ba)細(xi)胞(bao)(bao)被(bei)募集至(zhi)腫瘤(liu)組織中，并改變腫瘤(liu)微環境。單(dan)核(he)(he)細(xi)胞(bao)(bao)是(shi)TAM的前體(ti)，TEX在(zai)單(dan)核(he)(he)細(xi)胞(bao)(bao)存活和(he)腫瘤(liu)炎性(xing)生態位內TAM生成中起關鍵作(zuo)用。

   TEX表面上的Hsp72和棕櫚酰化蛋白也調節TLR信號傳導和TAM的功能。因此，TEX通過TLR2，觸發NF-kB信號通路促進促炎性細胞因子分泌。TEX介導腫瘤細胞與TAM之間的串擾，TEX與TAM衍生外泌體之間相互作用維持炎性生態位內TAM存活。肺癌中，TAM與腫瘤細胞相互作用引起腫瘤進展。TAM釋放的外泌體對于癌癥進展也很重要。

調節性T細胞與調節性B細胞

   TEX通過(guo)TGF-β和(he)(he)IL-10依賴性(xing)(xing)機(ji)制促進Treg和(he)(he)Breg增(zeng)殖，從(cong)(cong)而(er)增(zeng)加它(ta)們對細(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)的抗性(xing)(xing)。腫(zhong)瘤(liu)衍生外(wai)泌體誘導(dao)(dao)CD4+CD25陰性(xing)(xing)T細(xi)(xi)胞(bao)轉化為CD4+CD25高FOXP3+ Treg細(xi)(xi)胞(bao)。TEX含有表面CD39和(he)(he)CD73，直接(jie)將膜束縛CD73傳遞(di)至(zhi)CD39+細(xi)(xi)胞(bao)，并(bing)通過(guo)產(chan)生胞(bao)外(wai)腺(xian)苷負調節T細(xi)(xi)胞(bao)功能，從(cong)(cong)而(er)降低局部(bu)免疫(yi)力(li)。TEX還誘導(dao)(dao)常規CD4+T (Tconv)表面上CD69丟失(shi)，導(dao)(dao)致其功能下降。調節性(xing)(xing)B細(xi)(xi)胞(bao)是介(jie)導(dao)(dao)免疫(yi)耐受的免疫(yi)抑制性(xing)(xing)B細(xi)(xi)胞(bao)亞群。Breg產(chan)生IL-10，IL-35，TGF-β，PD-L1和(he)(he)IL-21等分子(zi)，并(bing)誘導(dao)(dao)Treg產(chan)生，從(cong)(cong)而(er)通過(guo)抑制促炎細(xi)(xi)胞(bao)因子(zi)預防免疫(yi)病理事件。

TEX在肺癌EMT中的作用

  上皮(pi)(pi)-間(jian)(jian)質(zhi)轉(zhuan)化（EMT）是(shi)上皮(pi)(pi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)獲(huo)取間(jian)(jian)充質(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)特(te)性(xing)(xing)的(de)過程(cheng)。在此過程(cheng)中，上皮(pi)(pi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)失(shi)去了(le)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)極性(xing)(xing)和粘附(fu)特(te)性(xing)(xing)，獲(huo)取運動(dong)特(te)性(xing)(xing)。這使(shi)得上皮(pi)(pi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)遷移(yi)至(zhi)允許(xu)轉(zhuan)移(yi)和腫瘤進展的(de)遠端部位。EMT在為癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)提供干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)方面(mian)也很重要。分離自晚期肺癌患者血清的(de)TEX含有高水(shui)平波形(xing)蛋白(bai)，TEX可以誘導受體人支氣管(guan)上皮(pi)(pi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中的(de)EMT。肺癌中，波形(xing)蛋白(bai)通(tong)過調節VAV2–Rac1通(tong)路，修飾粘著斑激(ji)酶活性(xing)(xing)來改變癌細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)粘附(fu)作用(yong)。miR-23a介導TGF-β誘導的(de)A549細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)EMT。

TEX在肺癌血管生成中的作用

   血(xue)管生成對(dui)腫瘤生長和(he)轉移至關重要，受不(bu)同機(ji)制和(he)血(xue)管生成因子調節。外泌體在(zai)血(xue)管生成中起關鍵作(zuo)用。缺(que)氧是腫瘤微環境的(de)(de)標(biao)志之一(yi)，TEX在(zai)缺(que)氧條件下(xia)的(de)(de)變化使(shi)得它們能夠通過血(xue)管生成緩解(jie)腫瘤微環境的(de)(de)應激(ji)狀態(tai)。TEX相關miR-23a攝取能夠靶向脯(fu)氨酰羥(qian)化酶1和(he)2（PHD1和(he)2），導(dao)致缺(que)氧誘(you)導(dao)因子-1α累積(ji)以及血(xue)管生成增(zeng)強。

   金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-1是強烈支持肺癌進展的因子，在PI3K/Akt/HIF-1通路控制下，TIMP-1過度表達誘導了肺腺癌細胞及其衍生外泌體中致瘤性miR-210表達。反之，這些細胞釋放的TEX下調EC中的Ephrin A3并促進血管生成。

肺癌轉移與TEX

   轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)所(suo)需的(de)主要(yao)步(bu)驟是形(xing)成(cheng)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)前(qian)生(sheng)態(tai)位(wei)，轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)部(bu)位(wei)不是隨(sui)機的(de)，而是在(zai)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)開始之前(qian)，腫(zhong)瘤細胞被(bei)修飾后選(xuan)擇的(de)。相反，轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)生(sheng)態(tai)位(wei)在(zai)CTC到達時開始并形(xing)成(cheng)。TEX在(zai)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)前(qian)生(sheng)態(tai)位(wei)形(xing)成(cheng)和(he)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)過程中發(fa)揮重要(yao)調節作(zuo)用。黑色素瘤衍(yan)生(sheng)TEX在(zai)原發(fa)性腫(zhong)瘤形(xing)成(cheng)和(he)肺(fei)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)中很重要(yao)。另外(wai)，TEX還可(ke)以將(jiang)癌(ai)基因MET從黑色素瘤細胞轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)至(zhi)BM祖細胞，從而促進(jin)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)。外(wai)泌體(ti)靶細胞選(xuan)擇通過它們表(biao)面(mian)黏(nian)附分(fen)子確定(ding)。腫(zhong)瘤衍(yan)生(sheng)外(wai)泌體(ti)表(biao)面(mian)特異(yi)性整合素譜直接將(jiang)它們引(yin)導至(zhi)特定(ding)器官，從而驅(qu)動轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)性親器官性。肺(fei)是許多轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)性原發(fa)腫(zhong)瘤的(de)共同靶點，這種組織特異(yi)性轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)(yi)背后的(de)確切分(fen)子機制尚未完全了解。

TEX作為生物標志物及肺癌治療

   生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)作(zuo)為機(ji)體特定生(sheng)(sheng)理(li)或生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)狀態(tai)指標(biao)(biao)，可用于(yu)區分正(zheng)常或致病狀態(tai)以及治療(liao)反應。生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)可能是癌(ai)癥進展，復發風(feng)險或治療(liao)療(liao)效(xiao)的預(yu)后和預(yu)測性標(biao)(biao)志物(wu)(wu)。

   TEX標志物可能較傳統活檢方法更具靈敏度和特異性。研究人員檢測了肺癌衍生外泌體的標志物，如蛋白質和非編碼RNA。一項以276例NSCLC患者血漿外泌體膜上附著的49種蛋白質為研究對象的分析表明，某些蛋白，如NY-ESO-1可能與存活顯著相關。

   外泌體是向目標器官傳遞藥物和核酸的合適媒介，其在癌癥治療中具有很大的潛力。例如，外泌體運行于腫瘤特異性抗原，也可以作為抗癌疫苗。由于TEX吸收具有親器官性，并通過整聯蛋白介導的信號傳導發揮作用，因此通過誘餌肽阻斷整聯蛋白可能是抑制外泌體融合和攝取，從而阻斷腫瘤進展的良好策略。

   最新肺(fei)癌免疫治療方法(fa)之一依賴(lai)于阻(zu)斷(duan)T細(xi)胞活化的(de)負調節物，如PD-1和PD-L1以及腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)(jing)中的(de)炎性信(xin)(xin)號。另一種方法(fa)，如阻(zu)斷(duan)外泌體(ti)(ti)釋放(fang)或抑(yi)制腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)(jing)中外泌體(ti)(ti)介導的(de)細(xi)胞串擾可(ke)能適合抑(yi)制有利腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)(jing)的(de)發展。另一方面，外泌體(ti)(ti)可(ke)以調節腫瘤(liu)微環(huan)境(jing)(jing)內的(de)抗炎信(xin)(xin)號，這可(ke)以有效(xiao)增強肺(fei)癌免疫治療療效(xiao)。

   總之，外(wai)泌(mi)體可能用于癌癥診(zhen)斷和(he)治(zhi)療。由于其獨特的(de)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)學特性，如特異性靶向，小(xiao)尺寸，穿梭信號傳導(dao)和(he)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)分(fen)子，以及(ji)(ji)穿越生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)屏障的(de)能力；外(wai)泌(mi)體可作為診(zhen)斷性生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)，用于藥物(wu)(wu)傳遞(di)以及(ji)(ji)腫瘤免疫(yi)治(zhi)療。然而，仍需(xu)進一(yi)步研究來解決外(wai)泌(mi)體生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)學局限性，以便將基(ji)于外(wai)泌(mi)體的(de)技(ji)術(shu)轉化為臨床應用。