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結核(he)(he)分(fen)(fen)枝桿(gan)菌（Mycobacterium tuberculosis），俗稱(cheng)(cheng)結核(he)(he)桿(gan)菌，導(dao)(dao)致一種(zhong)被稱(cheng)(cheng)作肺結核(he)(he)的(de)破(po)壞性疾病(bing)(bing)。它每年殺死(si)140萬(wan)人并(bing)且導(dao)(dao)致1000萬(wan)例新增(zeng)的(de)病(bing)(bing)例。當(dang)肺部的(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)吞噬(shi)入(ru)侵的(de)結核(he)(he)分(fen)(fen)枝桿(gan)菌時，它們(men)原本應當(dang)會破(po)壞這種(zhong)病(bing)(bing)原菌，但是這種(zhong)病(bing)(bing)原菌進化出逃(tao)避這種(zhong)破(po)壞并(bing)繼續生長(chang)的(de)能力。結核(he)(he)分(fen)(fen)枝桿(gan)菌（Mtb）通過抑制(zhi)細(xi)胞(bao)凋亡和促(cu)進壞死(si)來殺死(si)受(shou)感染的(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)。結核(he)(he)壞死(si)性毒素（TNT）是分(fen)(fen)泌的(de)煙酰(xian)胺腺嘌呤二核(he)(he)苷(gan)酸（NAD +）糖水解酶，其在受(shou)感染的(de)巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)中誘(you)導(dao)(dao)壞死(si)。

3年前，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的Michael Niederweis博士及其團隊有史以來發現了結核分枝桿菌的首個毒素。與幾乎所有其他的病原菌產生的毒素不同的是，這種毒素并不導致疾病或死亡。他們將這種毒素稱為結核壞死性毒素（tuberculosis necrotizing toxin, TNT），并證實TNT屬于一類新的之前未被識別的存在于600多種細菌和真菌物種中的毒素。他們還發現TNT酶促水解NAD+---所有活細胞中的一種至關重要的輔酶，而且巨噬細胞中的NAD +缺乏在一定程度上會導致巨噬細胞經歷壞死性細胞死亡，從而釋放出結核分枝桿菌來感染更多的細胞。這種壞死性細胞死亡使得巨噬細胞偏離它們破壞被吞噬的細菌的正常途徑---在巨噬細胞內對被吞噬的細菌進行溶酶體降解，從而觸發巨噬細胞經歷程序性細胞死亡（或者說細胞凋亡）。

在一項新的研究中，Niederweis團隊展示了TNT如何幫助結核分枝桿菌贏得與人體免疫細胞之間的戰斗，從而控制被感染的巨噬細胞的命運，這是決定著這種感染結果的關鍵性戰斗。相關研究結果發表在2018年7月10日的Cell Reports期刊上，論文標題為“NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis”。

巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的基因編碼的蛋白組(zu)成一(yi)種(zhong)導致程序性(xing)壞(huai)死(si)（也被稱(cheng)作壞(huai)死(si)性(xing)凋亡）的經典(dian)通(tong)路(lu)(lu)，這個(ge)通(tong)路(lu)(lu)能夠被免疫系統(tong)激活。Niederweis團隊發現，由TNT水(shui)解導致的NAD+損(sun)耗(hao)激活這個(ge)通(tong)路(lu)(lu)中的兩個(ge)關鍵的調節物：RIPK3和MLKL，從(cong)而繞過這個(ge)通(tong)路(lu)(lu)中的兩個(ge)上游組(zu)分。與此(ci)同時，作為細(xi)(xi)胞(bao)(bao)能量工廠的線(xian)粒體發生去極化(hua)，并且為細(xi)(xi)胞(bao)(bao)提供大部分化(hua)學能的ATP分子(zi)的合成受到損(sun)害。

令人吃驚的(de)(de)(de)是，當Niederweis團(tuan)隊通過(guo)抑制NAD+補救途徑(jing)中(zhong)的(de)(de)(de)一(yi)種酶(mei)來降低(di)未被感染的(de)(de)(de)巨噬細胞中(zhong)的(de)(de)(de)NAD +水平(ping)時(shi)，通過(guo)RIPK3和MLKL通路發生(sheng)的(de)(de)(de)壞死也(ye)被激活。這表(biao)明僅是NAD +損耗也(ye)足以誘導(dao)壞死性（necroptosis），即(ji)便當TNT和結(jie)核分枝(zhi)桿菌不存在(zai)時(shi)，也(ye)是如此(ci)。

這(zhe)一發(fa)現(xian)提出了一個問題：給被結(jie)核分(fen)枝桿(gan)菌感(gan)染(ran)的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)胞(bao)補充(chong)NAD+能夠減輕由TNT引起的(de)細(xi)胞(bao)毒(du)性嗎？Niederweis團隊發(fa)現(xian)，往被感(gan)染(ran)的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)胞(bao)的(de)體外培養物(wu)中(zhong)加(jia)(jia)入(ru)煙酰胺（NAD+前體分(fen)子）可將巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)胞(bao)的(de)活力(li)增(zeng)加(jia)(jia)三倍(bei)。類似(si)地，在被感(gan)染(ran)的(de)巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)胞(bao)中(zhong)加(jia)(jia)入(ru)保(bao)護線粒(li)體的(de)化合物(wu)---通過(guo)增(zeng)加(jia)(jia)線粒(li)體數量從而增(zeng)加(jia)(jia)線粒(li)體呼吸率或者通過(guo)阻(zu)止(zhi)線粒(li)體通透性形(xing)成(cheng)--也會增(zeng)加(jia)(jia)線粒(li)體膜(mo)電(dian)位和(he)細(xi)胞(bao)活力(li)三到四倍(bei)。再者，所有的(de)這(zhe)些處(chu)理(li)方法(fa)都會限制結(jie)核分(fen)枝桿(gan)菌在巨(ju)噬(shi)(shi)(shi)細(xi)胞(bao)內的(de)生(sheng)長。

Niederweis說(shuo)，“我(wo)們發現(xian)NAD+耗損(sun)觸發程序性(xing)細胞死(si)亡(wang)來(lai)殺死(si)被結核分枝桿(gan)菌感(gan)染(ran)的(de)巨噬細胞，這(zhe)揭(jie)示出(chu)開(kai)發針對(dui)肺(fei)結核的(de)宿主靶向療法的(de)策略。”

這(zhe)(zhe)可能包括使(shi)用(yong)(yong)被美國FDA批準的(de)(de)藥物來降(jiang)低壞死性凋(diao)亡，為患者(zhe)補充NAD+，或者(zhe)使(shi)用(yong)(yong)促進線(xian)粒體(ti)功能的(de)(de)試劑，以及將這(zhe)(zhe)些(xie)方法與(yu)用(yong)(yong)于(yu)治(zhi)療肺結核的(de)(de)抗菌藥物組合使(shi)用(yong)(yong)。這(zhe)(zhe)些(xie)針對患者(zhe)的(de)(de)策略也可能適用(yong)(yong)于(yu)治(zhi)療導致NAD +損耗的(de)(de)其他(ta)細菌和(he)真菌病(bing)原體(ti)感染。

原始出處：David Pajuelo, Norberto Gonzalez-Juarbe, Uday Tak et al. NAD+ Depletion Triggers Macrophage Necroptosis, a Cell Death Pathway Exploited by Mycobacterium tuberculosis. Cell Reports, 10 July 2018, 24(2):429–440, doi:10.1016/j.celrep.2018.06.042.