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吉(ji)西他濱(Gemcitabine)為(wei)一種(zhong)胞(bao)嘧(mi)啶(ding)核苷衍生物，為(wei)嘧(mi)啶(ding)類抗腫瘤藥物。其進入人體內(nei)后由(you)(you)脫(tuo)氧胞(bao)嘧(mi)啶(ding)激酶(mei)活化，由(you)(you)胞(bao)嘧(mi)啶(ding)核苷脫(tuo)氨酶(mei)代謝。其主要代謝物在(zai)細胞(bao)內(nei)摻入DNA，主要作用于(yu)G1/S期。在(zai)臨床上，對多(duo)種(zhong)實體腫瘤有效。

胰腺導管腺癌(ai)(ai)（pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）是常見的(de)(de)一(yi)種胰腺癌(ai)(ai)的(de)(de)類型(xing)。遺憾(han)的(de)(de)是，PDAC是一(yi)種治療方案(an)(an)很少的(de)(de)侵襲性癌(ai)(ai)癥。目(mu)前，手術(shu)切除(chu)仍(reng)是唯一(yi)可(ke)靠的(de)(de) PDAC 治療方案(an)(an)。然(ran)而，僅(jin)有 15-20% 的(de)(de)患者適(shi)合進行局部病(bing)灶(zao)切除(chu)。

臨床上，吉(ji)西(xi)他濱(bin)是(shi)胰腺癌(ai)患(huan)者在晚(wan)期使用氟尿嘧(mi)啶類失敗后的(de)二線(xian)抗腫瘤(liu)藥物。吉(ji)西(xi)他濱(bin)通過終止DNA復制(zhi)(zhi)來抑制(zhi)(zhi)腫瘤(liu)細胞的(de)生長(chang)。胰腺導管腺癌(ai)（PDAC）因其對吉(ji)西(xi)他濱(bin)的(de)耐藥性而(er)聞名，最近研究顯示腫瘤(liu)相關巨噬細胞（TAM）有助于吉(ji)西(xi)他濱(bin)耐藥;然而(er)，這(zhe)一過程(cheng)的(de)確切機(ji)制(zhi)(zhi)仍不清楚(chu)。

最(zui)近來自以色列Rambam醫學中心的(de)研(yan)究人員對胰腺(xian)導管腺(xian)癌(ai)抵抗抗腫瘤藥物吉西(xi)他濱的(de)機制進行了深入研(yan)究，并將(jiang)相關研(yan)究結果(guo)發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這(zhe)項研究中(zhong)，研究人(ren)(ren)員(yuan)通過(guo)一(yi)個胰腺(xian)導管(guan)腺(xian)癌(ai)的基因小鼠模型(xing)和電鏡分析(xi)，發現(xian)腫瘤相(xiang)關巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)通過(guo)分泌外泌體與腫瘤微環境(jing)交流，并(bing)且這(zhe)些外泌體能夠(gou)被癌(ai)細(xi)胞(bao)特異性捕獲內化。研究人(ren)(ren)員(yuan)將合成的dsDNA轉入小鼠腹膜巨(ju)噬(shi)細(xi)胞(bao)中(zhong)，再(zai)將細(xi)胞(bao)注(zhu)射到胰腺(xian)導管(guan)腺(xian)癌(ai)荷(he)瘤小鼠體內，發現(xian)原位(wei)腫瘤和肝轉移(yi)灶(zao)內的dsDNA片段濃度比正常組(zu)織中(zhong)更高。

研究(jiu)發(fa)現(xian)巨噬細胞(bao)(bao)分泌(mi)的(de)外(wai)泌(mi)體(ti)能夠(gou)顯著降低(di)胰(yi)腺導(dao)(dao)管腺癌(ai)(ai)細胞(bao)(bao)對吉(ji)(ji)(ji)西(xi)(xi)他(ta)濱(bin)(bin)的(de)敏感性(xing)，無論是在(zai)體(ti)外(wai)還是體(ti)內實(shi)驗(yan)中均如此。這種效應(ying)由外(wai)泌(mi)體(ti)中的(de)microRNA-365所(suo)介導(dao)(dao)，miR-365能夠(gou)通過上調癌(ai)(ai)細胞(bao)(bao)內三磷酸核(he)苷酸的(de)水平，誘導(dao)(dao)胞(bao)(bao)苷脫氨酶的(de)表達，抵(di)抗吉(ji)(ji)(ji)西(xi)(xi)他(ta)濱(bin)(bin)的(de)作(zuo)用。研究(jiu)結果也(ye)證實(shi)miR-365能夠(gou)誘導(dao)(dao)胰(yi)腺導(dao)(dao)管腺癌(ai)(ai)荷瘤小(xiao)鼠(shu)抵(di)抗吉(ji)(ji)(ji)西(xi)(xi)他(ta)濱(bin)(bin)的(de)治療作(zuo)用，而miR-365的(de)拮(jie)抗劑則(ze)可以(yi)恢復癌(ai)(ai)細胞(bao)(bao)對吉(ji)(ji)(ji)西(xi)(xi)他(ta)濱(bin)(bin)的(de)敏感性(xing)。研究(jiu)人員還發(fa)現(xian)缺失Rab27 a/b的(de)小(xiao)鼠(shu)無法分泌(mi)外(wai)泌(mi)體(ti)，因此對吉(ji)(ji)(ji)西(xi)(xi)他(ta)濱(bin)(bin)的(de)應(ying)答顯著好于(yu)野生型小(xiao)鼠(shu)。

綜上所述，這(zhe)些結果表明巨噬細胞分泌(mi)的外泌(mi)體是胰(yi)腺(xian)導管(guan)腺(xian)癌(ai)抵(di)抗(kang)吉(ji)西(xi)他濱的關鍵因(yin)素，阻斷miR-365的作(zuo)用可以(yi)增強(qiang)癌(ai)細胞對吉(ji)西(xi)他濱的應答。

原(yuan)始(shi)文獻鏈(lian)接：Yoav Binenbaum, et al. Transfer of miRNA in macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreatic adenocarcinoma.Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0124